環氧化酶抑制劑

環氧化酶抑制劑是對環氧化酶具有抑制作用的化合物。環氧化酶抑制劑包括兩大類：一類為非特異性環氧化酶抑制劑，即可同時抑制COX-1和COX-2，如阿司匹林等。第二大類為特異性的COX-2抑制劑，如塞來考昔是第一個由FDA批准的用於FAP治療的COX-2特異性抑制劑。

研究發現，許多抑制COX-2的非甾體抗炎藥(NSAIDs)幾乎都能同時抑制COX-1，對COX-1的抑制作用越強則不良反應越大，對COX-2抑制作用越大則其消炎、止痛效果越顯著。

基本介紹

• 中文名：環氧化酶抑制劑
• 外文名：Cyclooxygenase inhibitor
• 分類：COX-2特異性抑制劑等
• 常見商品：塞來考昔、Rofecoxib
• 用途：腫瘤治療
• 不良反應：腹痛、噁心、嘔吐、燒心等
• 禁忌：藥物過敏者、孕婦

定義

環氧化酶抑制劑是對環氧化酶具有抑制作用的化合物。環氧化酶存在兩種同工酶，其中COX-1是一種合成酶，在很多組織中表達，包括胃黏膜、血小板和腎臟。COX-2是一種誘導酶，常與炎症以及組織癒合有關。大量研究資料表明，大多數腫瘤中存在COX-2的過度表達，而COX-1在腫瘤組織和正常組織中無明顯差異。環氧化酶在腫瘤發生髮展過程中的作用主要集中在COX-2的研究上。

一般根據IC50COX-2/IC50COX-1之比，將COX抑制劑分為COX-1特異性抑制劑，COX非特異性抑制劑，COX-2傾向性抑制劑和COX-2特異性抑制劑四大類。傳統的NSAIDs大多數為非特異性的COX抑制劑，COX-2傾向性抑制劑包括尼美舒利(nimesulide)、美羅昔康(meloxicam)、氯諾昔康(Lornoxicam)等，COX-2特異性抑制劑主要包括塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(porecoxib)、瓦德昔布(valdecoxib)、依託考昔(etoricoxib)等。以下對COX-2特異性抑制劑作一簡要介紹。

常見抑制劑

塞來考昔

商品名為西樂葆，是第一個在1999年1月被FDA批准用於治療FAP、骨關節炎、類風濕關節炎和硬化性脊柱炎的COX-2特異性抑制劑。體外試驗證實，Celecoxib對COX-2活性抑制作用較COX一1高400倍。口服吸收快，給藥後3小時達血漿峰值，t_1/2為10～12小時；與蛋白結合率97%，分布廣，穩態分布容積約為400 L。它主要通過肝臟P450系統代謝清除，血漿清除率為500 ml/min，3%以下以原形從尿和糞中清除，代謝物57%經糞便排泄，27%經尿液排除。推薦劑量：成人鎮痛100 mg，2次/d；成人骨關節炎，100 mg，2次/d，最大劑量400 rag；成人類風濕關節炎，200 400 mg，2次/d，最大劑量800 mg；FAP，400 mg，2次/d。

Rofecoxib

商品名萬絡，1999年5月被FDA批准的COX一2特異性抑制劑。對COX一2活性抑制作用較COX一1高800倍，具有更高的鎮痛、消炎作用和極佳的胃腸道安全性。口服吸收，給藥後2～3小時達血漿峰值，t_1/2為17小時，與蛋白結合率87%，服用12．5 rag和25 nag本品，其表觀分布容積分別為91 L和86 L，血漿清除率分別為141 ml·min和120 ml·min，它主要通過肝臟代謝清除，細胞色素P450基本不參與本品的代謝，大多以還原形和結合形代謝產物由尿中排出。小於1%的藥物以原形從尿清除。推薦劑量：本品可空腹或飯後服用，鎮痛100 mg，2次/d；骨關節炎，12．5 mg，1次/d，最大劑量25 mg/d；急性疼痛和原發性痛經初始劑量50 mg，1次/d。

帕瑞昔布(porecoxib)

商品名為普瑞昔布，2001年10月被美國FDA批准，可用於控制外科手術或外傷引起的急性疼痛，減少對嗎啡的需求。一項研究表明，其對全膝關節置換手術及婦科術後止痛效果優於嗎啡。對COX一2活性抑制作用較COX一1高5 000倍，該藥肌肉注射或靜脈注射均可，達峰時間0．5～1．5小時。t_1/2為8～11小時。

不良反應

消化系統不良反應

儘管發生率較傳統NSAIDs顯著減少，仍有一定比例的消化系統不良反應，包括腹痛、噁心、嘔吐、燒心以及消化性潰瘍、出血、穿孔等。在一項研究中，口服塞來昔布(50～800 mg/d)，安慰劑組、對照組服用奈普生(1 000mg/d)、布洛芬(1 600 mg/d)、雙氯芬酸(100～150 mg/d)，經內鏡檢出的胃、十二指腸潰瘍的比例依次為1．88%，1．98%和5．85%。另一項關於羅非昔布的研究中，風濕性關節炎患者隨機接受羅非昔布(50 mg/d)或對照組奈普生(500 mg，2次/d)，平均治療9個月。有臨床意義的上消化道不良事件，包括穿孔、梗阻、症狀性潰瘍和上消化道潰瘍的發生率為一年2．09次/100患者，而對照組為4．49次/100患者，相對危險性下降54%(P<0．01)。並發的上消化道不良事件的一年累計發生率(包括穿孔、梗阻和血紅蛋白下降≥2 g)試驗組為0．59次/100患者，對照組為1．37次/100患者。相對危險J生下降57%(屍<0．01)。臨床消化道出血總發生率在試驗組為1．2%，對照組3．0%，相對危險性下降62%P<0．01)。瓦德昔布的研究結果類似，試驗組口服瓦德昔布(20～40 mg/d)，對照組口服萘普生(500 mg，2次/d)，經內鏡檢出的胃、十二指腸潰瘍發生率試驗組為12%，對照組為18%。

心血管系統不良反應

心絞痛、房顫、心律失常、心肌梗死等。從理論上講，使用特異性COX一2抑制劑可減少全身PGI：的產生，但對血小板的TXA。無作用，從而可能增加對血栓形成刺激物的反應，使患者更易發生急性心血管事件。近期有文獻報導，服用羅非昔布組血管內血栓發生率為1．7%。心肌梗死的發生率為0．5%，萘普生組為分別為0．7%和0．1%。但Konstam等對23個羅非昔別為0．7%和0．1%。但Konstam等對23個羅非昔布的臨床試驗進行薈萃(Meta)分析，該藥與安慰劑比較，終點事件(心血管、出血和未知原因引起的死亡)的RR為0．84(0．51～1．38)，證明不增加心血管事件的危險性。

泌尿系統不良反應

長期服用，腎臟損害發生率提高。其對腎臟的影響小於傳統的NSAIDs或與之相似，最常發生於治療開始後早期。一項健康老年人參加的羅非昔布治療組和吲哚美辛的雙肓對照研究中，治療組尿鈉排泄短暫減少，而對照組在治療2周后，GFR和肌酐清除率顯著下降，但治療組無顯著改變。

血液系統

尚未觀察到TXB₂、出血時間或血小板聚集的明顯改變。

其他

全身反應：寒戰、潮紅、水瀦留、周圍性水腫等；眼、耳、鼻、喉：視力模糊、結膜炎、耳垢阻塞、耳鳴、鼻塞、過敏性鼻炎、咽炎、喉炎、扁桃體炎等；免疫系統：過敏症、蟲咬反應；代謝：食慾改變、膽固醇增高、體重增加；肌肉關節系統：軟骨損傷、關節腔積液、肌痙攣、肌無力、骨骼肌疼痛、腱鞘炎；神經精神系統：感覺遲鈍、失眠、偏頭痛、嗜睡、眩暈、焦慮、智力減退等；呼吸系統：咳嗽、哮喘、呼吸困難、肺炎、肺充血等；皮膚和軟組織：脫髮、遺傳性過敏性皮炎、接觸性皮炎、單純皰疹、帶狀皰疹、指甲異常、瘙癢症、皮疹、風疹、乾燥病等。

禁忌證

禁忌用於對本品或對賦性劑過敏者，以及對阿司匹林或其他NSAIDs曾出現過哮喘、蕁麻疹或變態反應者。對磺胺藥過敏(塞來昔布)和孕婦、哺乳期婦女。

藥物相互作用

(1)氟康唑：塞來昔布在肝內經細胞色素P450作用，可能會與其他同樣經P450代謝藥物發生相互作用。如氟康唑，該藥物可使塞來昔布濃度升高2倍。

(2)血管緊張素酶抑制劑，合用可降低其降壓作用。

(3)鋰劑，可使鋰濃度升高。

(4)呋塞米(速尿)和噻嗪類，降低其排尿利鈉作用。

(5)利福平，合用可降低羅非昔布血藥濃度。

(6)氨甲蝶呤，合用可升高氨甲蝶呤濃度，減少其腎臟排泄。

(7)華法林，合用可使凝血酶原時間延長更加明顯。

注意事項

(1)對於以往有消化道病史、胃腸道出血史和服用過NSAIDs的患者，套用此類藥物採用最小有效劑量，按最短療程進行治療。

(2)對有心肌梗死或腦血管意外的患者，不管是否服用NSAIDs或特異性COX一2抑制劑，應推薦服用低劑量的阿司匹林。

(3)對有肝功能損害的患者，接受本品時應密切監測．如肝臟症狀和體徵持續加重或出現全身反應，應停藥並接受治療。

(4)對有腎臟損害的患者，慎用。

(5)有哮喘、蕁麻疹和急性鼻炎者慎用。

(6)老年人：與年輕患者相比，在療效和安全性上無顯著差別，不必調整劑量，但應從小劑量開始。

(7)對年齡在18歲以下的患者其安全性和療效無評價，應慎用。