利拉萘酯(liranaftate)系角鯊烯環氧化酶抑制劑和細胞壁合成抑制劑，化學結構與托萘酯相似，適用於皮膚真菌感染的局部治療，如體癬，股癬，股癬，足癬。
化合物簡介,基本信息,物化性質,生產方法,用途,利拉萘酯凝膠,成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,藥物相互作用,藥理毒理,貯藏,治療體股癬,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：利拉萘酯
中文別名：N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代甲酸(5,6,7,8-四氫)-2-萘酯; 利拉柰酯
英文名稱：O-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) N-(6-methoxypyridin-2-yl)-N-methylcarbamothioate;N-(6-methoxy-2-Pyridyl)-N-methylthiocarbamic acid O-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ester
英文別名：Liranaftato; Zefnart; Liranaftate; M-732; Liranaftatum
CAS號：88678-31-3
分子式：C18H20N2O2S
分子量：328.42900
精確質量：328.12500
PSA：66.68000
LogP：3.76910
物化性質
外觀與性狀：白色結晶固體
密度：1.24g/cm3
熔點：98.5-99.5ºC
沸點：462.5ºC at 760 mmHg
閃點：233.5ºC
折射率：1.641
儲存條件：-20ºC 冷藏
生產方法
主要有四種合成路線和方法:其一是將5,6,7,8-四氫-2-萘酚與N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲醯氯縮合;其二是6-甲氧基-2-甲氨基吡啶與5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫醯氯縮合;其三是將N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸鈉與2-(2,4-二硝基苯氧基)-5,6,7,8-四氫萘縮合;其四是將中間體N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸-2,4-二硝基苯酯與5,6,7,8-四氫-2-萘酚縮合.推薦方法二的合成方法和路線.
(1).6-甲氧基-2-甲氨基吡啶的製備 在1L的不鏽鋼高壓釜中加入2,6-二氯吡啶270g(1.82mol)、30%甲胺水溶液567g(含甲胺170g)(5.48mol),密閉高壓釜,開攪拌升溫至135~140C反應3 ~4h,反應過程中釜內壓力約為0.8~1.3Mpa.反應畢,冷至60C,加入48%的溶液92ml,加熱至100C保持2h.以便除去過量的甲胺(可回收甲胺98%).再將其冷至50C以下,將混合物轉移至2L分液漏斗,用苯(270ml*3)提取,合併有機層,用飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4乾燥,過濾,濾液濃縮除苯,冷至50C加入140ml無水甲醇,得6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液. 在1L高壓釜加入6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液和新鮮製備的甲醇鈉187g(3.46mol),密閉反應釜#攪拌升溫至145~150C,保溫反應4h(釜內壓力大約為1MPa).反應畢,冷至50C,加水430ml,剩餘物用氯仿(100ml×4)提取,合併氯仿層,減壓蒸除氯仿,得油狀物6-甲氧基-2-甲氨基吡啶213g,收率84%左右,無需進一步純化,直接用於下步反應。
(2)5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫醯氯的製備
在反應瓶中加入硫光氣(純度95%)12.7g(0.105mol),四氯化碳75ml,攪拌,冰水浴冷卻到5C以下,於1.5~2h內滴加5,6,7,8-四氫-2-萘酚[14.8g(0.100mol)]的NaOH(2mol/L,50ml)溶液,控制滴加過程溫度5~6C,滴畢,繼續攪拌反應5~15h(用HPLC跟蹤,5,6,7,8-四氫-2-萘酚消失,則反 應達終點).反應畢,將反應混合液用水洗,分相,有機相減壓蒸除溶劑,得粗品21.5g,進行真空蒸餾,收集106~112C/39.996Pa餾分,得精製品5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫醯氯 18g油狀物,收率79.5%(中真空蒸餾收率84%).
(3)利拉萘酯的合成
在反應瓶中加粗製6-甲氧基-2-甲氨基吡啶 19.6g(折合0.128mol)、異丙醇250ml、水100ml、無水K2CO3 29.4g, 於室溫下1~1.5h內滴加5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫醯氯 41.9g(0.128mol)的異丙醇100ml的溶液.滴畢,繼續在室溫攪拌反應4~5h,當反應瓶產生多量結晶沉澱時反應終了(一般反應5~6h).加水500ml,充分攪拌則析出大量結晶,過濾,濾餅水洗至中性,抽乾,乾燥,得粗品50g,用無水乙醇200ml重結晶,過濾,濾餅用少量冰冷乙醇洗滌,抽乾,乾燥得利拉萘酯 31g,收率73.7%,mp97~99C,純度99.5~99.8%(HPLC法)。(注意:5,6,7,8-四氫-2-萘酚按文獻 製備.)
用途
利拉萘酯API。
利拉萘酯凝膠
【通用名稱】利拉萘酯凝膠
【商品名稱】澳舒旨
【英文名稱】Liranaftate Gel
【漢語拼音】Li La Nai Zhi Ning Jiao
成份
本品主要成份為利拉萘酯，其化學名稱為：N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代甲酸(5,6,7,8-四氫)-2-萘酯。
性狀
本品為無色透明凝膠。
適應症
用於足癬、體癬、股癬的治療。
規格
2%
用法用量
外用，每天1次塗於患處。
不良反應
1611例受試者的臨床試驗安全性評價中不良反應的發生率為30例（1.86%）。其中主要為接觸性皮炎17例（1.06%），瘙癢4例（0.25%），發紅3例（0.19%），紅斑、疼痛、刺激感各2例（0.12%）。此外，發生率小於1%的不良反應有皮炎、自身敏感性皮炎及潮紅。
禁忌
下列患者禁用：
1．對利拉萘酯及本品所含其它化學成分有過敏史者。
2．對其它外用抗真菌藥物有過敏史者。
3．臨床上與皮膚念珠菌病、汗庖疹、掌跖膿皰病、膿皮病以及其他皮膚炎症難以鑑別的患者。
1．對利拉萘酯及本品所含其它化學成分有過敏史者。
2．對其它外用抗真菌藥物有過敏史者。
3．臨床上與皮膚念珠菌病、汗庖疹、掌跖膿皰病、膿皮病以及其他皮膚炎症難以鑑別的患者。
注意事項
1．禁用於角膜、結膜等部位。
2．不慎入眼時，請用大量水沖洗，並立即到醫院接受醫生檢查。
3．禁用於明顯糜爛部位。
4．塗布部位如出現接觸性皮炎、瘙癢、發紅、紅斑、疼痛、刺激感等，應停止用藥，並採取適當措施，必要時向醫師諮詢。
5．當藥品性狀發生改變時禁止使用。
6．請將此藥品放在兒童不能接觸的地方。
2．不慎入眼時，請用大量水沖洗，並立即到醫院接受醫生檢查。
3．禁用於明顯糜爛部位。
4．塗布部位如出現接觸性皮炎、瘙癢、發紅、紅斑、疼痛、刺激感等，應停止用藥，並採取適當措施，必要時向醫師諮詢。
5．當藥品性狀發生改變時禁止使用。
6．請將此藥品放在兒童不能接觸的地方。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期間套用本品的安全性尚不確定，因此妊娠或準備妊娠的婦女應權衡利弊慎用。哺乳期婦女套用本品的安全性尚不明確。
兒童用藥
兒童套用本品的安全性尚不確定（無使用經驗）。
老年用藥
由於一般老年人生理機能低下，故應慎用。
藥物相互作用
尚不明確。如正在使用其它藥物，使用本品前請諮詢醫師。
藥理毒理
藥理作用
利拉萘酯為硫代氨基甲酸酯類抗真菌藥，屬角鯊烯環氧化酶抑制劑，通過阻礙真菌細胞膜角鯊烯環氧化反應，影響作為細胞膜構成成分的麥角甾醇的合成，發揮抗真菌作用。
利拉萘酯對皮膚絲狀真菌（髮癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬）有強抗真菌作用，對其他絲狀真菌、暗色真菌、雙態性真菌也顯示出抗真菌作用。
毒理研究
遺傳毒性：利拉萘酯致突變試驗結果均為陰性。
生殖毒性：一般生殖毒性試驗中，SD大鼠皮下給予利拉萘酯，對母體的最大無毒性反應劑量為20mg/kg，對生殖過程及胎鼠的最大無毒性反應劑量為100mg/kg。致畸敏感期毒性試驗中，皮下給予利拉萘酯對母體的最大無毒性反應劑量為300mg/kg，對胎鼠的最大無毒性反應劑量為100mg/kg，圍產期毒性試驗中，皮下給予利拉萘酯對母體和新生仔鼠的最大無毒性反應劑量為30mg/kg。
利拉萘酯為硫代氨基甲酸酯類抗真菌藥，屬角鯊烯環氧化酶抑制劑，通過阻礙真菌細胞膜角鯊烯環氧化反應，影響作為細胞膜構成成分的麥角甾醇的合成，發揮抗真菌作用。
利拉萘酯對皮膚絲狀真菌（髮癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬）有強抗真菌作用，對其他絲狀真菌、暗色真菌、雙態性真菌也顯示出抗真菌作用。
毒理研究
遺傳毒性：利拉萘酯致突變試驗結果均為陰性。
生殖毒性：一般生殖毒性試驗中，SD大鼠皮下給予利拉萘酯，對母體的最大無毒性反應劑量為20mg/kg，對生殖過程及胎鼠的最大無毒性反應劑量為100mg/kg。致畸敏感期毒性試驗中，皮下給予利拉萘酯對母體的最大無毒性反應劑量為300mg/kg，對胎鼠的最大無毒性反應劑量為100mg/kg，圍產期毒性試驗中，皮下給予利拉萘酯對母體和新生仔鼠的最大無毒性反應劑量為30mg/kg。
藥代動力學
在健康成年人背部塗抹2%利拉萘酯乳膏5g，單次或連續給藥7天，用氣相色譜法連續測定血漿和尿液中原形藥物濃度（檢出限：1ng/mL），結果顯示，單次和連續7天給藥結果相同，即給藥後336小時在血漿和尿液中均檢不出原形藥物。
貯藏
密閉，在陰涼處保存
治療體股癬
利拉萘酯軟膏治療體股癬的臨床研究
利拉萘酯(1iranaftate)為一種新型硫代氨基甲酸酯類抗真菌藥，屬角鯊烯環氧化酶抑制劑，通過阻礙真菌細胞膜角鯊烯環氧化反應，特異性地影響真菌固醇的早期生物合成，從而引起細胞膜構成成分麥角固醇的缺乏以及細胞內角鯊烯的蓄積，導致細胞內重要物質漏出，從而發揮抗真菌活性。根據真菌敏感性試驗測得的MIC值，利拉萘酯的抗皮膚真菌活性比托萘酯強10倍，抗皮膚癬菌的效果較克霉唑更好。而且本品抗真菌譜廣，對毛癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬有強大的抗真菌作用，作用強於托萘酯；許多暗色真菌、雙相性真菌，其他一些絲狀真菌和一小部分新生隱球菌對利拉萘酯相當敏感，而幾乎所有上述試驗的菌株都對托萘酯有耐藥性。本品表皮內貯留時間長，可在角質層長時間分布，所以只需每日給藥1次，增加治療的順應性，顯著提高患者生存質量。
國外已進行了利拉萘酯的臨床對照試驗及開放試驗，在有111例皮膚真菌病患者參加的開放性Ⅱ期臨床試驗中，本品可使91．7% 一100% 的患者症狀改善，耐受性良好 J，不良反應輕微且短暫。另一項多中心隨機臨床試驗採用2%利拉萘酯霜治療股癬，結果顯示2%利拉萘酯霜在治療結束時真菌學治癒率為98．7% ，臨床治癒率為79．7% ，均顯著高於1%聯苯苄唑霜(真菌學治癒率和臨床治癒率分別為91．3%和62．6%)。
本研究結果顯示，停藥時2% 利拉萘酯軟膏臨床有效率83．10%(對照組為83．58% )，痊癒率46．48%(對照組為40．30%)；真菌清除率95．83%(對照組為95．65%)。停藥後2周分別為90．14%(對照組為8657%)，74．65%(對照組為61．19%)，98．59%(對照組為100%)，綜合有效率為90．14%(對照組為86．57%)，痊癒率74．65% (對照組為61．19%)；不良反應發生率為0．70%(對照組為0)。兩組的臨床治癒率、有效率、真菌清除率、不良反應發生率比較差異均無顯著性。
