《水楊酸抑制COX-1導致耳蝸螺旋神經節細胞損傷》是依託上海交通大學，由蘇開明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：水楊酸抑制COX-1導致耳蝸螺旋神經節細胞損傷
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：蘇開明
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
水楊酸(阿司匹林)具有良好的抗炎作用，但耳毒性等副作用限制了其套用範圍。近期臨床研究發現，長期大劑量使用水楊酸可導致永久性耳聾，基礎實驗也證實水楊酸不可逆性誘發螺旋神經節細胞（SGN）凋亡，但機制不明。已知水楊酸通過抑制環氧化酶（COX）發揮藥理作用，並可同時抑制COX-1和COX-2兩種亞型，但尚不明確何種途徑是耳毒性的主因。COX-1、COX-2在耳蝸中廣泛表達，並在其它原因導致的感音神經性聾中，表達會發生相應變化。我們前期研究證實，COX-2抑制劑塞來昔布並不導致動物ABR閾值明顯改變，而COX-1抑制劑SC-560卻能導致ABR閾值升高。由此我們推測水楊酸耳毒性與COX-1抑制有關。本課題擬採用不同類型COX抑制劑，通過細胞培養和在體動物兩種途徑，證實水楊酸通過抑制COX-1誘發SGN凋亡，導致永久性聾。本項目的完成將有助於進一步揭示水楊酸耳毒性機制，儘可能規避藥物性聾的發生。
結題摘要
我們前期預實驗提示，COX-2抑制劑塞來昔布並不導致動物ABR閾值明顯改變，由此我們假設水楊酸耳毒性與COX-1抑制有關。通過細胞培養和在體動物兩種途徑，發現水楊酸無法通過抑制COX-1誘發SGN凋亡，從而導致永久性聾。研究的過程中引入了耳蝸發育相關的蛋白及機制研究。蛋白方面，探究了C57BL/6J小鼠耳蝸組織中高遷移率族蛋B1（HMGB1）的分布情況，即HMGB1在正常小鼠耳蝸中不同細胞中的表達有差異，為研究HMGB1在內耳疾病中的作用提供基礎。機制研究部分分為耳蝸發育和毛細胞損傷兩部分。其中耳蝸發育部分闡述了Limk1，Limk2，Pax2，Sox2以及Prox1發育相關基因的作用，即Limk1和Limk2的丟失並未影響耳蝸的整體發育，與中樞神經系統中的作用相比，Limk基因在耳蝸的發育中起著不同的作用；Pax2，Sox2和Prox1轉錄因子在發育中的聽覺和前庭感覺器官中的不同表達模式表明它們在感覺上皮細胞的發育中起不同作用，並且可能有助於塑造各自的感音結構。毛細胞損傷部分，關注胎牛血清的抗凋亡作用，即胎牛血清FBS在新黴素暴露後通過維持線粒體蛋白水平，以及氧化基因表達的平衡，防止ROS的積累，從而抑制HEI-OC-1細胞的凋亡。本項目的完成將有助於進一步揭示耳蝸發育的相關機制，並推動藥物耳毒性的研究進展。
