環境中典型致癌多環芳烴化合物代謝機理的理論研究

《環境中典型致癌多環芳烴化合物代謝機理的理論研究》是依託浙江大學，由季力擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：環境中典型致癌多環芳烴化合物代謝機理的理論研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：季力
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

多環芳烴是廣泛分布於環境中的致癌有機物，導致其致癌性的代謝機理研究一直是環境化學和毒理學領域的重要研究熱點。進入人體後, 大部分多環芳烴經細胞色素P450酶代謝生成的具有高反應性的環氧化物可與 DNA 共價結合形成加合物，導致致癌性；而生物體中的環氧化物水解酶，在生物組織中對於轉化多環芳烴生成的環氧化合物為低毒無毒成分發揮著重要作用。因此，細胞色素P450酶和環氧化物水解酶的共同作用在生命體組織中構成複雜的動態平衡，成為決定化學致癌劑歸趨的重要因素。本申請擬採用量子化學和實驗化學方法結合對典型多環芳烴的P450酶氧化和隨後的環氧化物水解酶水解脫毒機制的完整歷程進行系統的研究，從而從分子機制和化學反應本質的角度闡明環境中典型多環芳烴的致毒和解毒代謝機理。

結題摘要

細胞色素P450酶可作為早期的環境預警系統來監測和預報環境污染狀況，同時其在環境修復中催化降解持久性有機污染物有著重要的套用前景，因此對細胞色素P450 酶及相關血紅素酶的催化反應機理研究可以為套用相關酶系進行環境預警和修復提供系統的理論支持。過去三年的時間裡在國家自然科學基金青年基金項目的資助下，受資助人套用計算化學和酶仿生化學等技術手段結合，開展了一系列P450酶以及相關血紅素酶催化代謝典型環境有機化合物機理方面的研究工作，解析了眾多在過去數年存在爭議的P450代謝污染物反應機理中的科學問題。具體如下：(i) 闡明了多環芳烴經過P450酶代謝生成主要有毒氧化產物環氧化苯並芘的形成機理; (ii) 揭示了P450酶催化氨基甲酸乙酯等產生致毒和脫毒雙路徑反應機理；(iii) 比較了P450酶代謝鹵代有機污染物的還原與氧化競爭反應機理；(iv) 破解了P450酶代謝藥物和個人護理用品中存在的複雜的化學區域選擇性反應機理； (v) 建立了根據極性進行預分類的表征污染物分子結構和P450酶催化反應性的線性自由能關係模型用來快速預測P450酶催化同系未知污染物分子的反應性；(vi) 探討了生命過程中細胞色素P450酶及相關血紅素酶的催化行為, 利用合成的金屬卟啉類絡合物來模擬血紅素酶結構和功能從分子水平揭示了辣根過氧化物酶的兩種活性物種參與環境有機化合物的尤其是環氧化的代謝轉化機理。以上所取得的研究成果，可進一步增強評估細胞色素P450 酶及相關血紅素酶催化污染物過程中的脫毒效應，並可基於反應機理建立表征分子結構和反應性構效關係的線性自由能關係模型以更好地預測P450酶代謝有機污染物的遷移轉化趨勢和速率，從而為P450 酶及相關血紅素酶套用於環境修復過程提供理論基礎。