獲得性循環抗凝物質增多症

流行病學

因子Ⅷ抑制物是獲得性凝血因子抑制物最常見的。國外統計，血友病患者中，經過反覆替代治療而發生因子Ⅷ抑制物的有10%～15%。國內僅有散在個案報導，血友病B常伴發因子Ⅸ抑制物的發病率為2.4%～2.8%,重型患者的抑制物發生率高達12%,非血友病因子Ⅷ抑制物。國外報導為0.2/10萬～1.0/10萬,其中發病於50歲以上者約12%

病因

1.部分血友病A患者，由於遺傳性因子Ⅷ缺乏臨床上替代療法而反覆多次輸注新鮮血漿、全血、冷凍血漿或抗血友病球蛋白濃縮製劑，由於類似異體抗原的作用，產生了針對因子Ⅷ的抗體。

2.健康婦女在妊娠期間出現因子Ⅷ抑制物，或者產後數天至數年出現抑制物，常見是產後2～4個月出現，可能是自身免疫所致。

3.某些健康老年人自發產生因子Ⅷ抑制物，男女均可發病，機制未明。

4.風濕病系列如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎及其他免疫相關疾病如潰瘍性結腸炎、支氣管哮喘、藥物過敏等在患病過程中出現因子Ⅷ抑制物此外，血管性血友病系統性紅斑狼瘡、異常球蛋白血症、淋巴瘤、糖尿病患者可出現因子ⅧR：WF抑制物。

因子Ⅷ抑制物為一種抗體，絕大多數為IgG個別為IgM，亦有二者混合存在IgG通常為X輕鏈(即IgGX強型)多見也有X和人型鏈混合型。個別患者的因子Ⅷ抑制物為IgG重鏈型，根據免疫球蛋白的抗原性及雙硫鍵的數目，大多數歸類於IgG4亞型，也有IGg4和IgG1混合型，IgG4和IgG2混合型。

5.因子Ⅸ抑制物 少數血友病B患者，由於遺傳性因子Ⅸ缺乏臨床治療上反覆輸注血漿因子Ⅸ濃縮劑後出現因子Ⅸ抑制物。用Cohn分級分離法測定此抑制物為γ球蛋白，用免疫中和法測定大部分為IgG，少量為IgG4人型。

6.因子Ⅴ抑制物 本病較少見。曾見於外科手術後、鏈黴素治療及健康人，也有發生於遺傳性因子Ⅴ缺乏症的患者。

發病機制

1.免疫因素 據Allain等的研究，血友病A發生因子Ⅷ抑制物的免疫反應有兩種：其一為“高反應者”(hish responder)其特徵為接受異體因子Ⅷ之後，即可發生高滴度超過10 Bethesda單位(BU)]抑制物，如果不再輸注因子Ⅷ則抑制物常常經過一段時間之後慢慢減低；若再次給予因子Ⅷ即可在5～7天后發生抑制物，這類高反應者約占血友病A伴有抑制物病例的75%另一種為“低反應者”，在替代治療後所發生的抑制物滴度較低(約在5BU以下)，並非每次接受因子Ⅷ之後均發生抑制物。另有人報導少數患者可由原來低反應者轉變為高反應者關於血友病A因子Ⅷ抑制物形成的主要免疫原決定因素，可能在免疫球蛋白的重鏈和輕鏈亞單位。

2.抑制物的特性 目前研究較多的為免疫生物化學方法血友病A因子Ⅷ抑制物絕大多數是多克隆IgG；少數為IgM或IgA，或同時與IgG並存。另有少數與因子Ⅷ有高度親和力的免疫球蛋白——IgG4。目前認為IgG4的特徵是與慢性抗原刺激的免疫反應有關；IgG4是單價抗體，可以滅活凝血因子而不產生抗原抗體沉澱也不固定補體成分，但可能抑制內生性因子Ⅷ和外源性因子Ⅷ故不發生腎臟和血管的並發病。另有部分患者抑制物為IgG4伴有IgG1，偶有IgG3為主的抑制物。個別產後婦女的因子Ⅷ抑制物主要為IgM，後來演化為IgG型，其機制未明。歸納起來：大多數抗因子Ⅷ異型抗體多限於輕鏈的κ型而自身抗體多為輕鏈異質性成分。

根據Gawry和Hoyer的實驗研究，抑制物對因子Ⅷ的作用主要有兩種滅活方式：①Ⅰ型抗體在高濃度情況下可以直接滅活因子Ⅷ表達出抑制物強度。②Ⅱ型抗體需因子Ⅷ與vWF解離，然後使因子Ⅷ滅活，血漿中因子Ⅷ剩餘活性與抑制物濃度不成比例。一般而言，血友病A的異體抗體表現為Ⅰ型反應，而自身抗體通常表現為Ⅱ型滅活反應故而學者們推測，因子Ⅷ抑制物可能作用於凝血反應中的磷脂部分，也可能是作用於凝血酶介導的激活因子Ⅷ和抑制物阻礙了因子Ⅷ與vWF的結合，從而使因子Ⅷ的凝血活性受到抑制。

臨床表現

原發病的表現為主。出血傾向的程度與抗因子Ⅷ抗體在血循環中對因子Ⅷ的不可逆滅活程度而定，嚴重者可出現典型血友病樣出血症狀，如自發性關節出血、深部軟組織血腫、鼻出血外傷後出血不止等。

併發症：

嚴重者可並發顱內出血。

診斷

根據臨床表現及實驗室檢查確診。

檢查

實驗室檢查：

1.激活的部分凝血活酶時間凝血時間和血漿復鈣時間均有延長。

2.正常全血和血漿不能糾正因循環抗凝物質增多所致的異常凝血象。

3.抗因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和ⅩⅢ抗體使因子ⅧⅨ、Ⅺ和ⅩⅢ的滅活強度增強，

使凝血因子剩餘活性減低。

4.抗凝血物質測定滴度增高

5.抗體中和試驗示因子ⅧⅨ、Ⅺ和ⅩⅢ活性降低，嚴重者可低至1%左右。

其它輔助檢查：

根據病情臨床表現症狀、體徵選擇心電圖、B超、X線、CT、MRI、生化、肝腎功能等檢查。

治療

1.以輸入抗凝因子及凝血酶複合物亦可同時套用激素及磷酸胺硫唑嘌呤多次輸注新鮮血漿或因子Ⅷ濃縮劑。因子Ⅷ有效的止血水平所需濃度約25%亦可用凝血酶原複合物臨床上有較好止血效果。抗因子Ⅷ抗體為IgG，在體內分布很廣，在血循環內和血管外各占總量的50%，所以輸入大量因子Ⅷ，也不能中和體內所有抗體，反而可促進抗體產生，使抗體滴度更高此時可考慮血漿置換治療

2.腎上腺皮質激素的套用效果不佳，對健康而伴有因子Ⅷ抑制物增高患者，有一定療效。有報導套用硫唑嘌呤治療，可獲得早期療效。亦有報導套用環磷醯胺或硫唑嘌呤與潑尼松(強的松)聯合用藥，治療後抑制物滴度明顯下降，出血症狀明顯減輕。治療期間輸注因子Ⅷ濃縮劑，抑制物滴度未見增高。

3.因子Ⅸ可快速中和此抗體。因子Ⅸ抑制物臨床很少見，僅見於血友病B患者治療為輸注因子Ⅸ，中和抑制物，減輕出血因子Ⅴ抑制物為IgG。實驗室檢查激活的部分凝血活酶時間及凝血酶原時間均延長凝血酶凝固時間正常。治療可輸注新鮮血漿或全血以中和因子Ⅴ抑制物。

4.纖維蛋白穩定因子抑制物本病見於遺傳性因子ⅩⅢ缺乏症輸注血漿治療後、結核病因異煙肼治療後及健康人。此症臨床上少見。抑制物為IgG，可拮抗激活及未激活的因子ⅩⅢ，阻滯因子ⅩⅢ活性；或者抑制物直接作用於纖維蛋白聚合體，影響其相互交聯，使纖維蛋白的穩定性受影響。臨床表現與遺傳性因子ⅩⅢ缺乏症相似，但發病年齡較晚，無家族史。出血症狀輕，外傷或手術後出血明顯。治療上以原發病治療為主，急性出血者可輸新鮮血漿。