基本介紹
- 藥品名稱：特比萘芬
- 別名：療雷舒、療黴素等
- 外文名稱：Terbinafine
- 藥品類型：丙烯胺類
- 分子式：C21H25N
- 分子量：291.43000
- CAS：91161-71-6
化合物簡介,基本信息,物化性質,分子結構數據,計算化學數據,合成方法,相關藥品說明書信息,分類名稱,藥品英文名,藥品別名,藥物劑型,藥理作用,藥動學,適應證,禁忌證,注意事項,不良反應,用法用量,藥物相互作用,藥物評價,具體藥品說明書,藥理作用,藥動學,適應症,用法用量,不良反應,禁忌症,注意事項,相互作用,藥物過量,
化合物簡介
鹽酸特比奈芬（Terbinafine hydrochloride），商業名稱療霉舒（Lamisil））是由諾華公司（一家瑞士製藥公司）人工合成生產之丙烯胺抗真菌藥物。它呈高度疏水性，因此傾向在頭髮、皮膚、指甲和脂肪組織累積。 特比奈芬列名於世界衛生組織基本藥物標準清單之中，為基礎醫療體系必備藥物之一。
基本信息
中文名稱：特比萘芬
中文別名：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺；特比奈芬鹼基；特比萘酚；
英文名稱：Terbinafine
英文別名：SF-86-327; Lamasil; (E)-N,6,6-trimethyl-N-(naphthalen-1-ylmethyl)hept-2-en-4-yn-1-amine; Lamisil Tablet; Lamisil;
CAS號：91161-71-6
分子式：C21H25N
分子量：291.43000
精確質量：291.19900
PSA：3.24000
LogP：4.87730
物化性質
外觀與性狀：白色至灰白色結晶粉末
密度：1.007g/cm3
沸點：417.9ºC at 760 mmHg
閃點：183.7ºC
分子結構數據
1、 摩爾折射率：97.09
2、 摩爾體積（cm/mol）：289.1
3、 等張比容（90.2K）：731.9
4、 表面張力（dyne/cm）：41.0
5、 極化率（10-24cm3）：38.48
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:5.6
2.氫鍵供體數量:0
3.氫鍵受體數量:1
4.可旋轉化學鍵數量:5
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積3.2
7.重原子數量:22
8.表面電荷:0
9.複雜度:428
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:1
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
以氯代叔丁烷和氯乙烷為原料，在三氯化鋁存在下進行縮合反應。然後在氫氧化鉀存在下，在二甲亞碸中高溫加熱，消去兩分子的氯化氫。得到的物質先和乙基溴化鎂在室溫中反應，再和丙烯醛作用，生成6,6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇。最後溴代得順反-1-溴-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔。將得到的產物和N-甲基-1-萘甲胺在碳酸鈉作用下縮合，得特比萘芬和它的順式異構體。兩者可以用異丙醇重結晶來分離，也可用柱層析分離。
相關藥品說明書信息
分類名稱
一級分類：皮膚科用藥 二級分類：抗真菌藥物
藥品英文名
Terbinafine
藥品別名
蘭美抒、丁克、療霉舒、療黴素、三並萘芬、療美特、Lamisil
藥物劑型
1.片劑：125mg，250mg；2.膠囊：250mg；3.霜劑：1%；4.乳膏：1g(0.01g)，10g(0.1g)；5.鹽酸特比萘芬乳膏：5g(0.05g)；6.凝膠：10g(0.1g)；7.溶液:0.1g(10ml)。
藥理作用
特比萘芬是丙烯胺類抗真菌藥，它可抑制真菌的角鯊烯環氧化酶，該酶是真菌細胞膜中麥角固醇合成中的關鍵酶之一，故本藥可干擾麥角固醇的生物合成，使真菌細胞內角鯊烯的過度堆積和麥角固醇的合成受阻，從而起到殺菌或抑菌的作用。特比萘芬不影響細胞色素P450酶系統，故不影響人類激素和相關藥物代謝。特比萘芬具有親脂性和親角質性，因此皮膚、毛髮和甲板中的濃度較高，而且停藥後在皮膚角質層中還能保持有效抑菌濃度1個月，在甲板中保持有效濃度約2～3個月。本藥對皮癬菌、麴黴菌的活性比萘替芬、酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、益康唑、灰黃黴素和兩性黴素強。本藥具有廣譜抗真菌活性，尤其對皮膚癬菌(紅色毛髮癬菌、須癬毛癬菌等)有較強的殺菌或抑菌作用。對絲狀體、暗色孢科真菌、酵母菌、麴黴菌、皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌等有殺菌作用。對申克孢子絲菌、白色念珠菌、近平滑念珠菌和卵圓糠秕孢子菌等也有較強的抑菌作用。
藥動學
本藥口服吸收迅速，口服2h後，血藥峰濃度為0.97μg/ml，10～14天達穩態濃度，血漿蛋白結合率高達99%。本藥吸收半衰期為1h，分布半衰期為4.6h。本藥在肝內代謝，70%從尿中排出，部分由糞便中排出。72h內尿中排出量達85%，故本藥無蓄積作用。本藥經乳汁排出率低於0.2%。肝腎功能不全者，其清除率可下降。本藥的清除半衰期為17h。外用特比萘芬霜劑，其吸收率不超過5%。本品優先分布達皮膚、毛髮、皮脂、汗液等，易擴散到甲角質層，分泌到乳汁，在肝臟代謝成無活性的代謝物，隨尿液排出體外，半衰期為17h，嚴重肝、腎疾病患者半衰期可發生改變。
適應證
本藥外用製劑適用於治療各種淺部真菌感染，如手足癬、體癬、股癬、頭癬等。內服製劑可用於甲真菌病、孢子絲菌病等深部真菌病。用於治療甲真菌病(甲癬)和皮膚黏膜真菌感染。
禁忌證
1.對本藥或同類藥物過敏者。2.嚴重肝、腎功能不全者。
注意事項
1.慎用：(1)肝、腎功能不全者；(2)孕婦；(3)口服避孕藥的婦女。2.藥物對兒童的影響：不推薦給2歲以下的兒童。3.藥物對哺乳的影響：本藥可經乳汁排出，口服治療期間不應哺乳。服用本藥超過4～6周的患者應進行肝酶試驗。口服時合用西咪替丁或利福平時應減少用藥劑量。
不良反應
本藥耐受性好。1.少數於服藥後有輕度噁心、胃部不適、腹脹、食慾缺乏、腹痛、腹瀉等消化道反應。2.偶見轉移酶升高或粒細胞減少，一般停藥後均能恢復。3.罕見味覺改變。4.外用可出現局部輕度燒灼感、瘙癢感等刺激症狀或局部皮膚乾燥，有時伴有關節痛和肌痛。
用法用量
1.成人口服給藥：主要用於甲癬、頭癬和頑固皮膚真菌病的治療。甲癬：每天250mg，連服4～6周(指甲4周，趾甲6周)。頭癬：每天250mg，療程4周。乾燥角化型手足癬，每天250mg，連用4周。還可用於孢子絲菌病和麴黴病的治療，每次250mg，每天2次，連用8～10周；(2)外用：外用乳膏、凝膠劑、溶液劑等塗於患處。治療體、股癬，每天2次，連用1～2周。手足癬、花斑癬，每天2次，連用2～4周；(3)腎功能不全時劑量：當肌酐清除率小於每分鐘50ml，或血清肌酐大於300μmol/L時，本藥劑量應減少50%。2.兒童口服給藥：不推薦用於2歲以下兒童。2歲以上兒童且體重小於20kg者，每次62.5mg，每天1次，療程同成人；體重20～40kg者每次125mg，每天1次，療程同成人；體重大於40kg，每次250mg，每天1次，療程同成人。治療皮膚黏膜真菌感染，口服本品250mg，每天1次，連用1～6周；局部套用1%霜劑每天1～2次，連用1～2周；治療甲癬：口服每次250mg，每天1次，連用6～12周。
藥物相互作用
1.本藥與唑類抗真菌藥和兩性黴素B合用有一定協同作用。2.本藥與咖啡因合用可延長咖啡因的半衰期。3.肝藥酶誘導藥(如苯巴比妥、利福平等)可加快本藥的血漿清除。加速本藥代謝。4.肝藥酶抑制藥(如西咪替丁等)可抑制本藥的血漿清除，抑制本藥代謝。5.本藥不宜與口服避孕藥合用。因為極少數人可能發生月經不調。
藥物評價
本品為丙烯胺類抗菌藥物，具有廣譜抗真菌活性。臨床主要用於治療體癬、股癬、足癬、皮膚念珠菌病以及花斑癬。國內報導用咪康唑作為對照，隨機對照1%特比萘芬散治療淺部真菌病，患者隨機接受特比萘芬散或咪康唑散，每天2次，體、股癬療程2周，手癬、足癬療程3周。治療結束後根據臨床症狀和體徵、真菌鏡檢和(或)培養綜合評價臨床療效及真菌學療效。結果表明，特比萘芬的治癒率為50.0%，有效率為88.5%，真菌清除率為88.5%，藥物不良反應發生率為4.8%；咪康唑的治癒率為35.8%，有效率為88.7%，真菌清除率為78.3%，藥物不良反應發生率為4.7%。1%鹽酸特比萘芬散治療浸漬、糜爛型淺部真菌病療效好、安全性高。國外的一項研究表明，特比萘芬治療指甲癬的治癒率為91%～100%，趾甲癬為85%～90%。國內的一項研究顯示特比萘芬每天250mg，連續口服45天治療指甲癬，停藥時的臨床治癒率為33.3%，真菌學治癒率為100%，停藥90天后臨床治癒率和真菌學治癒率均為100%，偶見輕度噁心，不影響繼續治療。另一研究採用間歇療法治療甲癬，即第1周每天口服特比萘芬250mg，第2周以後隔日口服250mg，對年輕患者的指甲真菌病療程為5周，年老者療程為7周，趾甲真菌病療程為11周，第20周時評價療效，結果5周療法、7周療法、11周療法的臨床治癒率分別為87.9%、89.6%、83.9%，真菌學治癒率分別為95.9%、95.7%、94.9%。
具體藥品說明書
鹽酸特比萘芬的化學名稱為 ：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲醯胺·鹽酸鹽。分子式：C21H25N·HCl，分子量 ：327.90。
本品為白色片。
藥理作用
特比萘芬是一個丙烯胺類藥物，對於皮膚、發和甲的致病性真菌包括皮膚癬菌，如毛癬菌（如紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、疣狀毛癬菌、斷髮毛癬菌、紫色毛癬菌）、小孢子菌（如犬小孢子菌）、絮狀表皮癬菌以及念珠菌屬（如白念珠菌）和糠秕癬菌屬的酵母菌均有廣泛的抗真菌活性。對於酵母菌，根據菌種的不同而具有殺菌效應或抑菌效應。特比萘芬特異地干擾真菌固醇生物合成的早期步驟，由此引起麥角固醇的缺乏以及角鯊烯在細胞內的積聚，從而導致真菌細胞死亡。特比萘芬通過抑制真菌細胞膜上的角鯊烯環氧化酶來發揮作用。角鯊烯環氧化酶與細胞色素P450系統無關係。特比萘芬不影響激素或其它藥物的代謝。
口服給藥時，皮膚、發和甲中的藥物濃度均可達到殺真菌活性的水平。
藥動學
口服單劑量250 mg特比萘芬在2小時內達到血漿峰值，濃度為0.97 ug/mL。吸收半衰期為0.8小時，分布半衰期為4.6小時。食物對特比萘芬的生物利用度有中度影響，但並不需要因此而調整劑量。特比萘芬與血漿蛋白結合緊密（99%),它迅速經真皮彌散，聚集於親脂性的角質層。特比萘芬也能經皮脂腺排泄，這樣在毛囊、毛髮和富含皮脂的皮膚達到高濃度。也有證據表明特比萘芬在開始治療後第一周內即可以分布到甲板。
特比萘芬經過至少7種CYP異構酶，主要包括CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8及CYP2C19，迅速和廣泛地代謝。生物轉化後的代謝產物無抗真菌活性，主要經尿排出。終末清除半衰期是17小時，無體內蓄積的證據。特比萘芬的血漿穩態濃度無年齡依賴性的改變，但在肝功能或腎功能受損的患者中，清除率可能會降低，可引起特比萘芬的血漿水平升高。
對有肝臟疾病的患者，單劑量藥代動力學研究表明，特比萘芬的清除率降低約50%。
適應症
由皮真菌如髮癬菌（紅色髮癬菌、須瘡癬菌、斷髮癬菌、堇色髮癬菌）、犬小孢子菌和絮狀表皮癬菌引起的皮膚、頭髮真菌感染。
用法用量
根據感染的嚴重程度和適應症調整療程。
成人：250mg（1片），每天1次。
青少年體重>40kg (通常年齡>12歲) ：250mg（1片），每天1次。兒童體重20-40 kg (通常年齡5-12歲) ：125 mg（半片），每天1次。
白色念珠菌
白色念珠菌兒童體重>20kg (通常年齡>5歲) ：關於這組病人從對照實驗中獲得的資料非常有限，所以藥物只有在沒有其它可選擇的治療方法，以及潛在的治療效益大於可能的危險的情況下才可使用。
由於沒有關於年齡小於2歲兒童口服特比萘芬的治療經驗，因此本品不被推薦用於這個年齡組。
皮膚感染 - 推薦療程 ：足癬（趾間，跖/托靴型）：2-6周。
體癬、股癬 ：2-4周。
皮膚念珠菌病 ：2-4周。
感染症狀和體徵的消失可能到真菌學治癒後數周才出現。
頭髮和頭皮感染 - 推薦療程 ：頭癬 ：4周。頭癬主要見於兒童。
甲真菌病 ：對於大多數患者，成功的療程為6-12周。
指甲真菌病 ：大多數指甲真菌感染的病例，治療療程為6周。
趾甲真菌病 ：大多數趾甲真菌感染的病例，治療療程為12周。
一些甲生長不良的患者所需療程較長。在真菌學治癒後及停止治療後數月，常可見到良好的臨床療效，這與健甲長出所需時間相關。
不良反應
出現頻率估計 ：很常見≥ (greater than or equal to) 10%，1%≤ (smaller than or equal to) 常見>10%，0.1%≤ (smaller than or equal to) 不常見>1%，0.01%≤ (smaller than or equal to) 罕見>0.1%，非常罕見>0.01%。
一般而言，特比萘芬的耐受性好，不良反應常為輕中度。最常見的是胃腸道症狀(脹滿感，食慾降低，消化不良，噁心，輕微腹痛，腹瀉），輕微的皮膚反應（皮疹，蕁麻疹），骨骼肌反應（關節痛，肌痛）。
不常見 ：味覺紊亂，包括味覺喪失，常常在停藥後數周內可以恢復。
罕見 ：有報告與特比萘芬治療有關的肝膽功能不良（實際為原發性膽汁淤積性的），包括非常罕見的肝衰竭。
非常罕見 ：已報告的有嚴重的皮膚反應（如Steven-Johnson綜合徵，中毒性表皮壞死）和過敏性反應。如果有進行性的皮疹發生，應終止特比萘芬治療。
非常罕見 ：已報告的有脫髮，儘管病因關係尚未確定。
禁忌症
對鹽酸特比萘芬及本品其它成份過敏者禁用。
注意事項
如果患者出現肝功能不良的體徵或提示性症狀，如無法解釋的噁心、厭食或疲倦、或黃疸、黑尿或無色糞便時，應當確認是否為肝源性的，並終止特比萘芬治療。在已有肝病的患者中進行的單劑量藥代動力學研究表明，特比萘芬的清率降低50%，在前瞻性的臨床試驗中未開展伴有慢性或活動性肝病的患者使用特比萘芬的研究，因此不做推薦。
酵母菌
酵母菌腎受損的患者
肝功能受損患者（肌酐清除率不足50 mL/分鐘或血肌酐超過300 mmol/L）應當服用正常劑量的一半。
體外研究表明特比萘芬抑制CYP2D6的代謝，因此，如果同時服用的藥物的治療窗較窄時，應該對接受主要由該酶代謝的藥物，如三環類抗抑鬱藥(TCAs)、 β -阻滯劑、選擇性5羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs)、以及單胺氧化酶抑制劑（MAO-Is)B型進行伴隨治療的患者，進行監測。
妊娠婦女用藥
胎兒毒性及生育能力動物實驗研究發現，無不良反應。由於妊娠婦女中的臨床經驗非常有限，在妊娠期間，如果服藥的益處不能超過風險，不應使用。特比萘芬可以分泌至乳汁當中；因此口服特比萘芬治療的母親不應哺乳。
兒童患者用藥
2歲以上的兒童口服特比萘芬耐受性好。
老年患者用藥
尚無證據提示老年患者與年輕患者需服不同劑量或發生不同的不良反應。開處方時，應當考慮到這一年齡組患者已存在肝、腎功能損害的可能性。
相互作用
依照體外研究和健康志願者中進行研究的結果，特比萘芬有輕微的抑制或增加大多數經細胞色素P450系統代謝的藥物的清除（如環孢素、特非那丁、三唑類、對甲苯磺醯基脲或口服避孕藥）。
但是，體外研究表明，特比萘芬抑制CYP2D6介導的代謝，這一體外實驗的發現可能與那些主要由該酶代謝的化合物具有臨床相關性，如三環類抗抑鬱藥（TCAs）、β-阻滯劑、選擇性5羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs)、以及單胺氧化酶抑制劑（MAO-Is）B型，因為它們也有較窄的治療窗。在特比萘芬與口服避孕藥合用的患者中，已報告有月經不調的病例發生，儘管其發生率仍然處於單獨服用口服避孕藥患者的發生率之內。另一方面，一些代謝誘導性藥物（如利福平）可以加速特比萘芬的血漿清除率，另一些抑制細胞色素P450的藥物（如西咪替丁）則可以抑制特比萘芬的血漿清除。如果有必要同時使用這些藥物時，特比萘芬的劑量應作相應的調整。
藥物過量
已有少數藥物過量(達到5 g) 的病例報告，發生了頭痛、噁心、上腹痛及頭暈。
藥物過量的推薦治療是清除藥物，主要是服用活性炭來治療，根據需要可針對症狀給予支持治療。
貯藏/有效期 密封、避光、30°C以下保存。有效期暫定3年。
