瀰漫性惡性間皮瘤:簡介,概述,病因,長期接觸石棉,其他非石棉原因,猿病40(SV4

簡介

中文名：瀰漫性胸膜間皮瘤

英文名：diffuse mesothelioma of pleura

別　名：惡性間皮瘤

概述

瀰漫性胸膜間皮瘤以往被稱為惡性間皮瘤，是一種緩慢致死性腫瘤，雖發病率不高，但仍較局限性胸膜間皮瘤多見，是胸膜原發腫瘤中最多見的類型。臨床表現與侵襲行為有關，它通常局部侵襲胸膜腔及周圍結構。如果不治療，中位生存期4～12個月。

病因

發病原因與機制至今仍不十分清楚，可能與以下因素有關：

長期接觸石棉

所有種類的石棉纖維，幾乎都與間皮瘤的發病機制有關，但每種纖維的危險性並鶒不相同，最危險的是接觸青石棉，危險性最小是接觸黃石棉。第1次接觸石棉到發病的潛伏期一般為20～40年，間皮瘤的發病率與接觸石棉的時間和嚴重程度成正比。石棉致病理由如下： (1)動物實驗：石棉液可誘發胸膜間皮瘤。(2)惡性間皮瘤中發現石棉纖維健康搜尋。(3)石棉工人特別是工作20～40年者，屍檢發現間皮瘤發病率高達3.1%。

其他非石棉原因

接觸天然礦物纖維、胸膜腔慢性感染(結核性胸膜炎)以及反覆的肺部感染。也有報導接觸放射線後引起胸膜間皮瘤的病例，從接觸放射線到發現患胸膜間皮瘤的時間為7～36年平均16年

猿病40(SV40)感染

在沒有石棉接觸史的患者中30%～50%可能與SV40感染有關。脊髓灰質炎流行的年代數百萬的美國人可能因接種沙克(Salk)疫苗而感染SV40。最近，在腦瘤及間皮瘤患者中分離出SV40。Carbone及其同事在60%的間皮瘤患者中分離出SV40片段，並給大鼠胸腔內注射SV40後成功地誘發了間皮瘤。

發病機制：

病變的早期

肉眼可見健康搜尋在正常或不透明的髒層或壁層胸膜上有眾多白色或灰色顆粒和結節或薄板塊。隨著腫瘤的發展，這些結節相互融合生長鶒，胸膜表面愈來愈厚，占據胸膜腔健康搜尋，包囊肺臟使其容積越縮越小，並使受累側胸壁塌陷。

病變的晚期

腫瘤結節向四方伸延，連續成片，可累及膈肌肋間肌縱隔結構、心包及對側胸膜。火罐網一旦心包及縱隔受累，患者可能死於腫瘤對心臟及肺的過度限制。屍檢病人有50%發現有血源性轉移但臨床很少提及間皮瘤起源於間皮幹細胞，幹細胞可以分化為上皮或間質細胞。因此，在同健康搜尋一個腫瘤中同時發現兩種細胞的情況很常見。從組織學意義上講，彌散性或惡性間皮瘤可分為3種類型：上皮型、肉瘤(間質)型、混合型。上皮型腫瘤細胞的上皮有各種不同火罐網的結構，例如乳頭狀、管狀、管乳頭狀、帶狀或片狀多角形上皮細胞有很多長而纖細，表面有分支的微絨毛橋粒成束的彈力細絲和細胞間腔(圖1)。纖維型細胞類似紡錘狀纖維細胞肉瘤其細胞呈紡錘狀，平行構形，有蛋形或細長形的細胞核，核仁發育良好(圖2)。混合型兼有上皮型和纖維型兩種組織結構。從健康搜尋一個腫瘤塊取活檢時，從各個不同的部位取的標本愈多火罐網，則愈像是混合型。對間皮瘤進行組織病理學診斷很困難。常須藉助特殊染色免疫組化、電鏡等方法加以鑑別腺癌及惡性胸膜間皮瘤。(表1)列出了區分惡性胸膜間皮瘤及腺癌的幾種參數。

病理改變

在惡性間皮瘤早期，肉眼可見在正常或不透明的髒層或壁層胸膜上有眾多白色或灰色顆粒和結節或薄板塊，隨著腫瘤的發展，胸膜表面愈來愈變厚，長滿結節，腫瘤結節向四方伸延，連續成片，包囊肺臟使其窖越縮越小並使受累側胸壁塌陷。在晚期，腫瘤可累及膈肌、肋間肌、縱隔結構、心包及對側胸膜。屍檢病人有50%發現有血源性轉移，但臨床很少提及。

惡性間皮瘤有兩種病理解剖類型：①單個纖維性胸膜間皮瘤。從髒層胸膜生長，平板或肉莖狀，腫瘤引起臨床症狀是由於它們擴大發展，擠壓胸內結構使其移位，如能早期診斷，可作手術治療。②廣泛擴散的間皮瘤。此類型侵犯肺葉，浸潤膈肌、肋間肌，可通過縱隔胸膜而累及心包和大血管。

惡性間皮瘤的顯微鏡所見有其特色，即在單個的腫瘤結節或肉眼外觀相同的腫瘤結節，都有各種明顯不同的組織成分。惡性璋皮瘤的病理組織學分型有上皮型、纖維（間質）型和混合型三種。上皮型腫瘤細胞的上皮有各種不同的結構，例如乳頭狀、管狀、管乳頭狀、帶狀功片狀。多角形上皮細胞有很多長而纖細，表面有分支的微絨毛，橋粒，成束的彈力細絲和細胞間腔。纖維型細胞類似紡錘狀，平等構形，有蛋形或細長形的細胞核，核仁發育良好。混合型兼有上皮型和纖維型兩種組織結構。從一個腫瘤塊取活檢時，從各個不同的部位取的標本愈多，則愈像是混合型。

臨床表現

惡性胸膜間皮瘤病人男性多於女性（2∶1）。大多數病人在40～70歲之間，國外病人平均年齡60歲，我國只45.2歲。首發症狀為胸痛、咳嗽和氣短最常見，約10.2%病人以發熱和出汗，3.2%病人以關節痛為主訴症狀。由於膈肌受累及，胸痛可傳導至上腹部及患側肩部。約50%～60%病人有大量胸水伴嚴重氣短，其中血性胸水占3/4 。無大量胸水病人的胸痛較劇烈。體重減輕常見。有些病人出現周期性低血糖和肥大性肺性骨關節病，但這些指征在良性間皮瘤較多見。

上皮型和混合型胸膜間皮瘤常伴有大量胸水，而纖維型通常只有少量或無胸水。上皮型病人似乎更多累及鎖骨上或腋下淋巴結並伸延至心包，對側胸膜和腹膜；纖維型多有遠處轉移和骨轉移。

放射學指征：常見X線胸片發現胸膜腔積液，常占一側胸腔的50%。同側肺被腫瘤組織包裹，縱隔移向有腫瘤一側，患側胸腔變小病情晚期胸片未縱隔增寬，心包滲液使心影擴大，可見軟組織影和肋骨破壞。

在X線常規胸片上胸膜的疾病可被胸腔積液掩蓋，對評價懷疑惡性胸膜間質瘤的病人，CT檢查最有用，CT可顯示胸膜增厚伴不規則的結節狀內緣，以此從其他胸膜增厚的病變中辨別出惡性胸膜間皮瘤。由於有纖維組織和腫瘤組織和胸水，主要的肺間裂明顯增厚，如為腫瘤侵犯，肺間裂可表現為結節狀。通常CT可發現肺內結節及肺被腫瘤包囊縮小的程度及胸壁塌陷的情況。

胸腔積液：間皮瘤合併的胸水屬滲出液，50%為血清血性液。如果腫瘤體積巨大，胸水中的血糖含量和pH值可能降低，由於含有大量透明酸（>0.8mg/ml），胸水較粘稠。胸水一般含有正常間皮細胞，分化好或未分化的惡性間皮細胞和不同量的淋巴細胞和多核白細胞。作胸水的細胞學檢查有助於作出診斷。

常規實驗室檢查：在發病過程中可發現血小板增多症，個別報導血小板高達1000×109/L，血清癌胚抗原在某些病人升高，血清免疫電泳現象IgG、IgA或IgM升高，原因尚不時，血清胎兒蛋白一般正常。

輔助檢查

1、胸部CT可確定診斷，胸部CT檢查可判斷胸膜鈣化或骨結構有否破壞。當腫瘤侵犯膈肌和胸壁時，磁共振的顯像較CT為好

2、胸水細胞塗片、胸穿胸膜活檢和胸水細胞塊切片可以作出惡性的診斷，但不能鑑別胸膜轉移性腺癌和惡性間皮廇。

3、高碘酸-希夫染色(PAS)是唯一可靠的組織化學方法，它能辨別惡性胸膜間皮瘤與腺癌，雖然各種轉移性腺癌的特性不相同，但在澱粉酶消化後出現強陽性空泡，即可診斷為腺癌而非惡性胸膜間皮瘤。

4、免疫過氧化物酶技術是使用抗體作用於角朊蛋白和癌胚抗原(CEA)，此法也有效地區別惡性胸膜間皮瘤於轉移性腺癌。對癌胚抗原作免疫過氧化物酶染色，惡性胸膜間皮瘤的染色一般很淡可不著色。相反，腺癌染色中等和很濃。此外，以免疫過氧化物酶對角朊作研究，也顯示間皮瘤與腺癌有明顯的差別。目前已發現8個標誌可作鑑別用：腫瘤合併糖蛋白72（B72.3),Leu-Mi,Vimentin，血栓調治素，粘蛋白成分，癌抗原陽性對腺癌有100%的特殊性和敏感性。由於癌胚抗原檢驗常有假陰性，故最好選用二個腫瘤標誌，一般使用CEA和B72.3。如兩者陽性對腺癌有100%的特殊性和88%的敏感性；如兩者均陰性，對間皮瘤有100%的特殊性和97%的敏感性。

5、電子顯微鏡檢查對辨別惡性胸膜間皮瘤與胸膜轉移性腺癌也有用途。

6、常規實驗室檢查：在發病過程中可發現血小板增多症，個別報導血小板高達1000×109/L，血清癌胚抗原在某些病人升高，血清免疫電泳現象IgG、IgA或IgM升高，原因尚不時，血清胎兒蛋白一般正常。

診斷

有滲出性胸水，特別有接觸石棉史的病人都應考慮惡性胸膜間質皮瘤的診斷。胸部CT可確定診斷，胸部CT檢查可判斷胸膜鈣化或骨結構有否破壞。當腫瘤侵犯膈肌和胸壁時，磁共振的顯像較CT為好。雖然胸水細胞塗片、胸穿胸膜活檢和胸水細胞塊切片可以作出惡性的診斷，但不能鑑別胸膜轉移性腺癌和惡性間皮廇。

如果在過去10年中開發了3種技術，比較肯定的有助於對惡性間皮瘤作出診斷。這3種技術是以高碘酸-希夫液做組織化學染色，以角朊和癌胚抗原作免疫過氧化物酶檢驗和電子顯微鏡檢查。為進行這些檢查，活檢標本必須立刻用中性福樂馬林液固定，另一小塊腫瘤活檢標本注定在戊二醛液中供作電鏡檢查使用。

高碘酸-希夫染色（PAS）是唯一可靠的組織化學方法，它能辨別惡性胸膜間皮瘤與腺癌，雖然各種轉移性腺癌的特性不相同，但在澱粉酶消化後出現強陽性空泡，即可診斷為腺癌而非惡性胸膜間皮瘤。

免疫過氧化物酶技術是使用抗體作用於角朊蛋白和癌胚抗原（CEA），此法也有效地區別惡性胸膜間皮瘤於轉移性腺癌。對癌胚抗原作免疫過氧化物酶染色，惡性胸膜間皮瘤的染色一般很淡可不著色。相反，腺癌染色中等和很濃。此外，以免疫過氧化物酶對角朊作研究，也顯示間皮瘤與腺癌有明顯的差別。目前已發現8個標誌可作鑑別用：腫瘤合併糖蛋白72（B72.3),Leu-Mi,Vimentin，血栓調治素，粘蛋白成分，癌抗原陽性對腺癌有100%的特殊性和敏感性。由於癌胚抗原檢驗常有假陰性，故最好選用二個腫瘤標誌，一般使用CEA和B72.3。如兩者陽性對腺癌有100%的特殊性和88%的敏感性；如兩者均陰性，對間皮瘤有100%的特殊性和97%的敏感性。

電子顯微鏡檢查對辨別惡性胸膜間皮瘤與胸膜轉移性腺癌也有用途。惡性胸膜間皮瘤區別於肺、乳腺癌和上胃腸道來源的腺癌是它表面的微絨毛細而長，且有分支，張力絲較豐富，無微絨毛的小根和片裝體；來源於卵巢和子宮內膜的轉移性腺癌具有內在的組織變形，包括豐富的粘蛋白小滴、大量纖毛、密集的核顆粒，這些變化在間質瘤是不存在的，腺癌的絨毛短且粗。

惡性胸膜間皮瘤的病理診斷問題仍有爭論。雖然惡性間皮瘤與軟組織肉瘤在一起分類，但只有20%組織學上是純粹的肉瘤。惡性胸膜間皮瘤的33%～50%其組織學上是上皮型或管狀和乳頭狀，而其他30%為上皮和肉瘤混合型，大多數病理學家確信只有肉瘤或混合組織的病人，才能診斷為惡性胸膜間皮瘤。綜合特殊染色和電子顯微鏡檢查資料，有經驗的病理學家也願意對上皮型的病人，作出惡性胸膜間皮瘤的診斷。

鑑別診斷

雖然胸腔積液細胞塗片、胸穿胸膜活檢和胸腔積液細胞塊切片可以作出惡性的診斷火罐網，但不能鑑別胸膜轉移性腺癌和惡性間皮瘤主要鶒是通過光鏡電鏡、組織化學、免疫組化、透明質酸測定等方法同胸膜轉移性腺癌相鑑別。

比較肯定的對惡性間皮瘤作出診斷的技術有3種，即高碘酸-希夫液做組織化學染色，以角朊和癌胚抗原作免疫過氧化物酶檢驗和電子顯微鏡檢查。為進行這些檢查，活檢標本必須立刻用中性福馬林液固定，另一小塊腫瘤活檢標本注定在戊二醛液中供作電鏡檢查使用

高碘酸-希夫染色(PAS)

是唯一可靠的組織化學方法它能辨別惡性胸膜間皮瘤與腺癌雖然各種轉移性腺癌的特性不相同，但在澱粉酶消化後出現強陽性空泡，即可診斷為腺癌而非惡性胸膜間皮瘤。

免疫過氧化物酶技術

是使用抗體作用於角朊蛋白和癌胚抗原(CEA)，對癌胚抗原作免疫過氧化物酶染色，惡性胸膜間皮瘤火罐網的染色一般很淡或火罐網不著色。相反，腺癌染色中等和很濃。此外，以免疫過氧化物酶對角朊作研究，也顯示間皮瘤與腺癌有明顯的差別目前已發現8個標誌可作鑑別用：腫瘤合併糖蛋白72(B72.3)，Leu-Mi，Vi-mentin，血栓調治素，黏蛋白成分癌抗原125及重碘酸希夫液和澱粉酶。癌胚抗原陽性對腺癌有100%的特殊性和敏感性由於癌胚抗原檢驗常有假陰性，故最好選用2個腫瘤標誌一般使用CEA和B72.3。如兩者陽性對腺癌有100%的特殊性和88%的敏感性；如兩者均陰性對間皮瘤有100%的特殊性和97%的敏感性。

電子顯微鏡檢查

惡性胸膜間皮瘤區別於肺、乳腺癌和上胃腸道來源的腺癌是它表面的微絨毛細而長，且有分支，張力絲較豐富，無微絨毛的小根和片裝體；來源於卵巢和子宮內膜的轉移性腺癌具有內在的組織變形，包括豐富的粘蛋白小滴、大量纖毛、密集的核顆粒，這些變化在間皮瘤是不存在的鶒，腺癌的絨毛短且粗。

治療措施

直到今日，對惡性胸膜間皮瘤尚夫有效的治療方法，但經過某種方法治療，國內外均有少數病人活過5年，最長者達22年，大多數人認為可能與腫瘤自然生存時間和分期有關。按Butchart分期，惡性胸膜間皮瘤分為四期。

根據臨床表現，Ⅰ期上皮型惡性胸膜間皮瘤有可能長期生存，故建議為這些病人作根治性胸膜肺切除術。對Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期上皮型及其他病理類型的病例，無論治與不治，採用根治性或姑息性手術及使用化療和放療療效與否，治療後的生存曲線基本相同，其平均生存時間為18個月，約10%病例活過了3年。

姑息性治療

惡性胸膜間皮瘤病人的胸水，穿刺吸出後很快又會出現，用化學藥劑注入胸膜腔內，造成胸膜粘連，大多數病人的胸水得到控制，這樣胸膜固定術如果失敗或在擬行診斷性開胸的病人，應考慮做胸膜剝脫術。

惡性胸膜間皮瘤可以沿穿刺孔、置胸管的通道及開胸切口播散，但所引起的皮下沉積物很少引起症狀，因此不必治療，倘若給予病人治療，這些皮下結節還可以作為觀察療效的指標。

惡性胸膜間皮瘤病人的胸痛是最難處理的症狀，在晚期特別嚴重，終日持續不停，對放療無反應，應給予足夠鎮靜止痛劑，包括鴉片類製劑以減輕疼痛，安渡生命的最後時刻。

外科治療

目前已有各種治療惡性胸膜間皮瘤外科措施，首先是擴大性胸膜肺切除術，即根治性切除被累及的部分胸壁、全肺、膈肌、縱隔和心包。此術式只適用於Ⅰ期功能上皮型惡性胸膜間皮瘤病例。嚴重心肺功能損害是此術的禁忌證。在第4肋間做一標準的後外側開胸切口，將堅韌而增厚的壁層胸膜和腫瘤結節一起，鈍性從胸壁剝離，此操作會引起廣泛出血，可壓迫、電灼和縫扎仔細徹底止血。然後，將縱隔胸膜從肺門的頂部分開，切除氣管旁淋巴結。在前面，於肺尖水平，結紮乳內動脈和靜脈，從前胸壁切除與這些血管和胸膜一起的所有可見淋巴結。在後面，切除食管旁和氣管隆突區的淋巴結。從左側後面相應部分切開心包。此時要決定先切肺或先切除膈肌，此順序取決於腫瘤侵犯的部位及其延伸的範圍。橫斷肺門和血管及支氣管，處理方法像在任何心包內（擴大性）全肺切除一樣。胸膜下部不像膈肌那樣低位，可在游離胸膜後，在胸膜下部皺褶外切除膈肌。為充分暴露，一般要在同側8～10肋間作第2個切口。因術中置病人於側臥位，在切除膈肌後，肝臟傾向於由上向縱隔移位，壓迫下腔靜脈，導致心跳和血流障礙。切除膈肌後，其缺損可用Maxlex網或滌淪矽質材料修復，也有人用硬脊膜修復。無論採用任何材料和技術，都必須做到嚴密不漏，以防止血液或胸水由胸農會流入腹腔；應該用連續縫合法，將膈肌的替代物牢固縫合膈的殘餘邊緣，使腹內臟器不能突入或疝入胸腔內。關胸前應連線胸管於吸引器負壓吸引。擴大性胸膜肺切除術的手術死亡率為10%～25%，但療效並不比胸膜切除術好，故不建議廣泛套用。

第二個外科治療措施為胸膜切除術，此術非根治性，因腫瘤常累及其下面的肺臟。此手術並不能改善惡性胸膜間皮瘤病人的生存時間，但似乎能控制胸水，改善病人的生活質量。此外，惡性胸膜間皮瘤所引起的胸痛，有時在切除胸膜後能緩解，對懷疑為惡性靜膜間皮瘤的病例，擬作診斷性開胸活檢時，應考慮同時做胸膜切除術。有大量胸水，而化學性胸膜固定術失敗的病例，也可考慮做胸膜切除術。由上所述，胸膜切除術是姑息性手術，其目的是切除壁層胸膜和部分髒層胸膜，以預防胸水復發及減輕胸痛症狀。一般治第6肋間作後外側切口開胸，鈍性或銳性游離壁層和部分被腫瘤累及的髒層胸膜，分別從胸壁和肺臟分開後摘除，此操作會引起因熱傳導造成脊髓或臂神經叢受損，在脊柱旁及胸腔頂切除腫瘤時，最好使用高頻氬氣刀。特別要小心留住胸腔頂部及縱隔區的神經和血管，儘可能切除腫瘤組織，減少其容積，有利於術後放療和化療。術畢置胸腔閉式引流負壓吸引。

化學治療

蒽環類藥劑被認為對惡性胸膜間皮瘤有效，其次是順鉑、絲裂黴素、環磷醯胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、長春花鹼醯胺等，目前多採用、蒽環類為主的綜合化療。近年來，統計國內外以阿黴素為主的化療方案，總有效率為20%左右，其中較好的是阿新鹼（CAO）；不含蒽環類的各種治療方案總的有效率為21%，其中較好的是絲裂黴素加順鉑（MP）。順鉑加大劑量甲氨蝶呤。化療持續到病情不加劇為止。

放射治療

外部放療對惡性胸膜間皮瘤很失望，但擴大性體外放療被認為有效，能緩解某些病例的胸痛及控制胸液，但對疾病病本身並無療效。體外照射40Gy以上有姑息性療效，50～55Gy照射緩解率為67%，少數病人生存5年以，但幾乎所有病人仍死於復發或轉移。

腔內放療對少數惡性胸膜間皮瘤有某些反應，且少數病人長期療效，看來有一線希望。主要用同位素是放射性金，它與覆蓋漿膜腔的細胞有親合性，特別適合於治療瀰漫性腫瘤，例如間皮瘤。其主要治療效果是由於β質粒的放射性，它的穿透力達2～3mm，對早期腫瘤最有效，但很難發現早期惡性胸膜間皮瘤的病例。早年套用膠體198金注入胸膜腔內，有活過5年的少數病例，由於防護困難，目前已很少套用。

綜合治療和手術中照射或同位素132I、192Ir、32P植入腔內以及術後體外放療加化療等措施，均無遠期治癒者。

綜合治療

近年來，採用綜合治療措施，在胸膜肺切除信後及CAP方案化療（環磷醯胺600mg/m2，阿黴素60mg/m2，，順鉑75600mg/m2，連續用5個療程，每療程間隔時間為3周）。術後在原來腫瘤的部位或殘餘腫瘤的位置作55Gy的體外照射。分析53例接受綜合治療的病人，圍手術期併發症發生率17%，手術死亡率5.8%。平均生存時間16個月（1～8年）。31例上皮型病人的1、2、3年生存率分別為7%、50%和2%；混合型和肉瘤型病人的1、2年術後生存率為45%及7.5%，無一例活過25個月。局部縱隔有淋巴結轉移者生存時間較無淋巴結轉移者短，上皮型縱隔淋巴結陰性者，其5年生存率為45%，故早期進行治療十分重要。

併發症

（1）胸膜粘連胸膜粘連是本病最常見的併發症，由於患者胸水穿刺吸出後很快又會出現，用化學藥劑注入胸膜腔內，造成胸膜粘連，大多數病人的胸水得到控制，這樣胸膜固定術如果失敗或在擬行診斷性開胸的病人，應考慮做胸膜剝脫術。

（2）感染感染是腫瘤化療最常見的併發症，特點是病情發展快，一旦發生感染易發展為敗血症;又由於感染多發生在化療後白細胞下降時，加上此時化療反應未完全恢復，有時原發病的症狀甚至比一般敗血症為重，這些臨床特點造成診斷上的困難。此時不一定等待化驗結果，即可開始治療，宜用廣譜抗生素，而且用量要足，但療程不宜太長。不要套用磺胺類藥物或氯黴素。在治療過程中應密切注意混合感染或二重感染。

(3)惡性體腔積液惡性體腔積液雖可作為惡性疾病的首發症狀出現，但多數患者的惡性積液為腫瘤或轉移瘤所引起的併發症。主要表現為胸腔積液、腹腔積液和心包積液。惡性體腔積液在最初可能對生活質量影響不大，但如進展可導致病情惡化及死亡，應及時採取相應措施，迅速給予姑息治療。瀰漫性腹膜惡性間皮瘤易並發惡性腹水。

預後

石棉工人患惡性胸膜間皮瘤者，其平均生存時間從出現症狀到死亡只11.4個月，大部分病人在1年內死亡。下一步應更科學地綜合各種治療措施，同時開發新的技術，以便尋出更有效的藥劑及診斷方法，能及早進行治療。

瀰漫性惡性間皮瘤有哪些症狀？

（1）病理診斷　　