《海馬-皮層迴路興奮性與癲癇點燃的機制研究》是依託北京大學，由卞希玲擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：海馬-皮層迴路興奮性與癲癇點燃的機制研究
- 項目負責人：卞希玲
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
大腦皮層神經元的過度興奮是癲癇產生的基本神經生物學機制。但是局部皮層興奮性參與點燃癲癇的機制尚不清楚。電壓門控鉀離子通道調節神經元的興奮性。降低電壓門控KCNQ/Kv7鉀通道的功能可導致神經元的興奮性提高。為了探討海馬－皮層迴路參與癲癇點燃的機制，我們通過特異性降低海馬和大腦皮層神經元的KCNQ通道功能，建立了海馬－皮層迴路過興奮的轉基因小鼠模型。本研究擬通過場電位記錄和全細胞膜片鉗記錄的方法對海馬－內嗅皮層腦片進行記錄，試圖在以下三個層次探討癲癇點燃的機制：(1)在神經元水平，轉基因小鼠海馬皮層神經元的興奮性是否提高;(2)在神經網路水平，轉基因小鼠的海馬和內嗅皮層的同步化活動是否改變，從而促進癲癇的產生；(3)在整體水平，轉基因小鼠是否更容易被癲癇誘導劑戊四氮和紅藻酸點燃。初步研究表明，成功獲得的轉基因小鼠腦發育無異常；海馬錐體神經元的興奮性顯著提高；這些工作為本項目的實施奠定了基礎。
結題摘要
在基金的支持下，申請人已經發表SCI研究論文5篇（其中申請人作為一作/共同一作發表的論文3篇）；英文研究綜述1篇；並被推薦進入北京市青年英才計畫。“KCNQ通道功能降低導致癲癇發作的機制研究”以及“天然藥物角蒿鹼酯促進癲癇發作的機制研究”這兩部分研究已經獲得重要數據。 一、KCNQ通道功能降低導致癲癇發作的機制研究：在神經元水平，前腦特異轉入孔區突變的KCNQ通道的轉基因小鼠的海馬神經元的興奮性提高；在神經網路水平，轉基因小鼠海馬的突觸輸入顯著高於陰性小鼠；KCNQ通道阻斷劑XE991能夠促進同步化癲癇波活動的產生；並且增加癲癇發作的嚴重程度。腹腔注射戊四氮製備小鼠癲癇模型，發現雄性轉基因小鼠發生Ⅳ級癲癇以及癲癇發作致死的小鼠比例顯著升高。 二、天然藥物角蒿鹼酯增大癲癇波的機制研究：角蒿鹼酯為從中藥角蒿中提取的有效成分，我們的初步研究發現，角蒿鹼酯有可能增大同步化癲癇波的幅度。在海馬CA1 區神經元上，角蒿鹼酯能引起一個具有時間依賴性和濃度依賴性的復動作電位；這個複雜動作電位是由河豚毒素敏感的持續性鈉通道介導的。對此，我們提出如下假說：角蒿鹼酯可能通過作用於鈉通道或其信號通路來增加癲癇波的幅度。 三、揭示和厚朴酚抗癲癇和神經保護作用的機制—抑制NMDA電流以及下游的PSD95–nNOS的相互作用（成果1）。 中藥提取物和厚朴酚在抗癲癇和缺血性腦損傷中具有一定的優勢。我們發現和厚朴酚抑制NMDA電流和打破PSD95–nNOS相互作用這兩個機制，均可以最終抑制癲癇或者腦缺血過程中谷氨酸過度釋放引起的下游死亡信號NO的產生。 四、神經肽ghrelin通過PLC/PKC通路抑制KCNQ通道，從而提高神經元的興奮性（成果2）。我們的原創性研究發現，ghrelin通過PLC/PKC通路來抑制KCNQ通道，這條通路在黑質、海馬CA1區以及背根神經節均能調節神經元的興奮性，並有可能是神經系統共用的通路。 五、內側杏仁核GABA能神經元的電生理學特性和形態學特性研究（成果3） GABA能神經元與癲癇發病關係密切。我發現內側杏仁核的GABA能神經元至少包括參與恐懼/焦慮信息處理的兩種投射型神經元以及第三類中間神經元。 六、應中國藥學（英文版）邀請撰寫綜述“靶向電壓門控KCNQ鉀通道的調節劑對神經精神疾病的潛在治療作用”，並被推薦為封面文章（成果4）。
