《重金屬環境下神經突觸穩態及其分子機制》是依託南昌大學，由范廣勤擔任項目負責人的地區科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：重金屬環境下神經突觸穩態及其分子機制
- 項目類別：地區科學基金項目
- 項目負責人：范廣勤
- 依託單位：南昌大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
環境低劑量重金屬暴露所致學習記憶等神經行為功能改變是當前面臨的主要健康問題，其機制不明確，尤其是多種金屬共存時的毒作用及機制研究甚少，且主要重金屬環境污染物Hg、Pb、Cd、As之間的聯合作用尚未見研究報導。基於長期研究基礎，結合本領域國內外有關最新研究和存在問題，提出環境Hg、Pb、Cd、As暴露可能通過Snk-SPAR途徑引起突觸穩態失調，導致學習記憶等神經行為功能障礙，且它們之間存在著聯合作用的科學假設。擬採用正交試驗設計，雷射共聚焦、多導離子通道檢測、細胞定量分析和siRNA、DNA重組等技術，在體內、體外，闡明Pb、Hg、Cd、As單獨及其聯合時，對突觸穩態的影響並發現它們間可能存在的聯合作用；同時，從反向和正向驗證Snk-SPAR途徑在重金屬突觸穩態調控中的作用，為深入研究重金屬污染物的神經毒效應及作用機制，發現新的防治靶標提供新思路，為重金屬污染的健康危險度評價提供科學依據。
結題摘要
重金屬污染已成為當今備受關注的全球性環境污染問題之一。本項目針對共存於環境中最常見的重金屬鉛、鎘、砷和汞之間的健康損害互動效應問題，尤其是環境低劑量重金屬聯合暴露所致神經行為功能影響主要健康問題開展研究。首先，利用正交、均勻和隨機設計，分別在三種神經細胞（PC12、SH-SY5Y和原代海馬神經元）模型上，通過流式細胞技術發現重金屬鉛、鎘、砷和汞聯合暴露的神經細胞毒性互動作用與各重金屬之間的劑量有關，當單個金屬接近或均低於最大無有作用劑量時，不同金屬、不同劑量之間的互動作用是以一般人群體內這些重金屬水平聯合呈現最大細胞毒性作用。在明確了重金屬鉛、鎘、砷和汞聯合暴露細胞毒性和健康損害互動作用特點及劑量基礎上，通過行為測試、Golgi-Cox染色、細胞定量分析和膜片鉗技術等，在低劑量鉛、鎘、砷和汞聯合暴露的動物模型和神經細胞模型上，發現了低劑量鉛、鎘、砷和汞聯合暴露可引起空間感覺能力和非空間、空間學習記憶能力的下降。同時發現了大鼠海馬突觸迴路神經元的樹突棘和突觸密度下降、蘑菇型樹突棘比例下降以及突觸後緻密質厚度變薄；且海馬神經元微小興奮性突觸後電流幅度下降，干擾了突觸穩態可塑性。隨後，通過免疫螢光、shRNA干擾等，發現了海馬突觸迴路和神經細胞的Snk蛋白表達呈現鉛、鎘、砷和汞聯合暴露劑量依賴性上升，並伴隨著Snk下游SPAR蛋白表達的暴露劑量依賴性下降；進一步闡明了Snk-SPAR在低劑量鉛、鎘、砷和汞聯合暴露導致認知障礙和突觸穩態調控中的分子機製作用。此外，本項目研究還發現，早期環境豐富訓練可以改善鉛、鎘、砷和汞聯合暴露所致神經行為功能異常。 本項目研究闡明的共存於環境中最常見的重金屬鉛、鎘、砷和汞之間的互動作用特點及其低劑量聯合暴露的健康影響，以及其低劑量聯合暴露導致認知障礙和突觸穩態的部分分子機製作用，尤其是干預措施，為進一步深入開展低劑量環境重金屬聯合暴露所致早期健康損害效應及其相關機制研究，對於保護和促進人群健康、預防疾病具有十分重要的理論意義和套用價值。
