去抑制的海馬下托微環路在顳葉癲癇中的作用機制研究

《去抑制的海馬下托微環路在顳葉癲癇中的作用機制研究》是依託浙江大學，由汪儀擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：去抑制的海馬下托微環路在顳葉癲癇中的作用機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：汪儀
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

顳葉癲癇極易發展為難治性癲癇，是癲癇治療的熱點和難題。我們前期研究發現顳葉癲癇形成的早期伴隨著海馬下托區能量代謝的降低，低頻率電刺激下托區能有效控制顳葉癲癇的形成，提示下托可能是顳葉癲癇發病環路中的重要靶點。申請人利用光遺傳學結合在體微電極記錄技術，通過預實驗發現光照特異性激活下托區GABA能神經元可以抑制谷氨酸能神經元的興奮性，從而抑制顳葉癲癇的形成。而一旦顳葉癲癇形成後，再激活GABA能神經元卻加重其發作，結果初步提示下托區去極化的GABA能微環路信號介導了顳葉癲癇的形成，而且該作用可能與NKCC1等氯轉運體相關。因此本課題擬利用多通道微電極記錄、光遺傳學方法、在體離體電生理、基因干預、藥理學方法等，著重闡明海馬下托區GABA能神經元介導的微環路在顳葉癲癇發病不同階段中的作用及相關分子機制研究，可能為臨床顳葉癲癇治療提供新的干預手段和潛在藥物靶點。

結題摘要

顳葉癲癇（TLE）極易發展為難治性癲癇，是癲癇治療的熱點和難題。在本研究中，我們分析臨床 TLE 病人的結構磁共振數據發現，繼發全面性發作（GS）的TLE患者相比無繼發GS的TLE患者存在下托結構的進一步萎縮。進而利用TLE動物模型，我們發現用藍光選擇性激活下托區的GABA能神經元能通過抑制錐體細胞的功能從而延緩 TLE 從局灶性發作擴散到GS的過程。然而，當GS已經穩定形成後，激活下托GABA能神經元反而引起錐體細胞的激活，從而加重了GS發作。免疫組化和電生理結果顯示GS形成後存在氯離子轉運蛋白表達改變，從而引起了下托的去極化的GABA能信號。鈉鉀氯共轉運體（NKCC1）抑制劑布美他尼或選擇性失活 GABA能神經元可以產生較好的抑制GS發作的作用。進一步我們發現這種去極化的GABA能信號存在細胞亞型特異性，小清白蛋白亞型的GABA能神經元而非生長抑素亞型亞型的GABA能神經元較容易產生去極化的信號。因此，本課題利用多通道微電極記錄、光遺傳學方法、在體離體電生理、基因干預、藥理學方法等，發現氯離子轉運體改變導致的去極化下托微環路介導了TLE中的GS，這對於解析TLE環路機制進而開發有效特異的干預手段、潛在藥物靶點具有重要意義。