瀰漫性泛細支氣管炎( diffuse panbronchiolitis, DPB) 是一種瀰漫存在於兩肺呼吸性細支氣管的氣道慢性炎症性疾病。受累部位主要是呼吸性細支氣管以遠的終末氣道。由於炎症病變瀰漫性地分布並累及呼吸性細支氣管壁的全層，故稱之為瀰漫性泛細支氣管炎。突出的臨床表現是咳嗽、咳痰和活動後氣促。嚴重者可導致呼吸功能障礙。臨床上易與其他慢性氣道疾病混淆。
泛細支氣管炎
一、DPB 的流行病學
全球最先提出DPB 概念的是日本的本間、山中等[1 ] 。他們於1969 年在研究肺氣腫的過程中, 發現7 例以呼吸性細支氣管為主要病變的新的獨立病種,並將其命名為瀰漫性泛細支氣管炎。1980 ～1982 年日本厚生省組織了DPB 第1 次全國性調查[2 ] ,確診319 例,82 例經病理組織學證實為DPB。1988 年日本厚生省研究班組織DPB 第2 次全國性調查[3 ] ,確診229 例。90 年代後,義大利、英國、法國、美國、韓國、台灣、新加坡也有報導[2 ,4-8 ] 。1990年,Fraser 在Diagnosis and diseases of the chest ,3rded[9 ]一書中對DPB 進行了描述,由此DPB 成為世界公認的新的病種。我國大陸1996 年中華結核和呼吸雜誌上,劉又寧[10 ] 和王厚東[11 ] 分別報導各1例有病理證實的DPB ( TBLB 和開胸肺活檢) ; 至2002 年底,大陸文獻報導已達78 例。我科近4年收治30餘例正在總結中。
本病可能為一種全球性的疾病,但確有人種和地域的差異,以日本、韓國、中國為代表的東亞地區較為常見。目前尚缺乏全球發病情況的調查資料。日本流行病學調查資料[3 ] ,總結DPB 特點如下: ①本病遍及日本各地,無地區分布差異; ②患病性別:男女之比為1.4∶1 ,男性稍高,如考慮到就診率則性別間無明顯差異; ③發病年齡從10～80 歲各年齡組均有分布,以40～50 歲為發病高峰,推算患病率為11.1/ 10 萬; ④發病與吸入刺激性氣體及吸菸無密切關係; ⑤84. 8% 患者合併慢性副鼻竇炎或有既往史,並且20.0 % 患者有慢性副鼻竇炎家族史。但發病時間與慢性副鼻竇炎的發病久暫和手術時間無關; ⑥發病的最初診斷常為其他呼吸道疾病,如慢性支氣管炎、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺氣腫等占90% ,而診斷為DPB 的僅占10.0%。
二、DPB 病因及發病機制
本病至今病因不清,相關因素如下[3 ,12 ] :
1、感染：DPB 同時患有慢性鼻竇炎者占80% 以上;DPB 患者均有不同程度的支氣管黏膜病變或氣道分泌物增多,呈慢性氣道炎症改變。因此,有觀點認為與感染有關。冷凝集試驗多陽性及紅黴素療效好,推測也與肺炎支原體感染有關。
2、與遺傳因素有關的免疫異常：①本病有家族發病傾向; ②HLA-BW54 (人類白細胞抗原BW54) 多陽性(63.2 %) ,提示可能有一定的遺傳基礎。HLA-BW54是除印地安人與大部分猶太人外,包括中國人在內的蒙古系人種的特有抗原, 在日本人中約14.1% 陽性,中國人約10.4% 陽性。白種人極為少見,推測本病可能有一定的人種特異性。但目前已有白人患病的報導,因此本病與人種及地域相關的結論尚待今後總結大量病例後證實。韓國報導,朝鮮族發病者以HLA-B11 為多,因此,本病與HLA 的相關性並不一定限於HLA-BW54 。最新研究結果表明,在日本,DPB 患者與編碼HLA-BW54的B*5401基因有高度相關性, 主要的組織相容性抗原為HLA-B54-Cwl-A11/24；而在韓國,DPB患者高頻率出現HLA-B55-Cwl-A11 和B62-A11, HLA-A11 與疾病有高度相關性。因此, Keicho 提出了“DPB 疾病易感基因”的假說; ③冷凝集效價的升高也被認為與免疫異常有關。
3、刺激性有害氣體吸入與大氣污染：強酸煙霧、氯氣、溶媒性氣體、化學藥品和各種粉塵等易致本病,如二氧化硫污染區域DPB 發病率較一般地區為高。
三、診斷標準
1、臨床診斷標準：目前我國尚無自己的診斷標準,主要參考日本厚生省1998 年第二次修訂的臨床診斷標準[13 ] 。診斷項目包括必須項目和參考項目。必須項目: ①持續咳嗽、咳痰及活動時呼吸困難; ②合併有慢性副鼻竇炎或有既往史; ③胸部X 線見兩肺瀰漫性散在分布的顆粒樣結節狀陰影或胸部CT見兩肺瀰漫性小葉中心性顆粒樣結節狀陰影。參考項目: ①胸部聽診斷續性濕羅音; ②一秒鐘用力呼氣容積占預計值百分比( FEV1 占預計值%) 低下(70%以下) 以及低氧血症( PaO2 < 80mmHg); ③血清冷凝集試驗(CHA) 效價增高(1 :64 以上)。確診:符合必須項目1 、2 、3 ,加上參考項目中的2 項以上。一般診斷:符合必須項目1 、2 、3 。可疑診斷:符合必須項目1 、2 。
2、病理診斷：有利於本病的確診[14 ]。大體標本: 肺表面瀰漫分布多個細小灰白色結節, 觸之有細沙樣、顆粒樣不平感;切面可見廣泛細支氣管為中心的結節,有時可見支氣管擴張。顯微鏡下組織病理學特點: ①DPB 定位於細支氣管和呼吸性細支氣管,而其他肺組織區域可以完全正常; ②主要特點為細支氣管全壁炎; ③特徵性改變為細支氣管,呼吸性細支氣管炎症使細支氣管狹窄、阻塞;肺泡間隔和間質可見泡沫樣細胞改變。而細支氣管,呼吸性細支氣管炎症則表現為管壁增厚,淋巴細胞,漿細胞和組織細胞浸潤。需要說明的是,典型病例經X 線和HRCT 即可診斷;臨床和影像學改變不典型者,須取肺組織活檢。肺活檢以開胸或經胸腔鏡為好。
四、鑑別診斷：
DPB的鑑別診斷可以從三個層面進行分析:第一,從臨床表現相似的疾病入手,需與COPD、支氣管擴張、支氣管哮喘等疾病鑑別。第二,可從X 線及CT 表現相似的疾病展開鑑別,包括COPD、支氣管擴張、粟粒型肺結核、結節病、肺淋巴管癌病、肺泡細胞癌、間質性肺疾病等。第三,與病理改變相似的疾病進行鑑別。主要沿細支氣管分布的炎性病變除DPB 外,還有呼吸性細支氣管炎伴間質性肺病(RBILD) 和慢性外源性過敏性肺泡炎。它們的病理改變都以細支氣管為中心,而且均為炎性改變,無特徵性的細胞以供鑑別。但RBILD 可見到細支氣管管腔內和周圍的肺泡腔內大量的巨噬細胞聚集;慢性過敏性肺泡炎則應有大量的淋巴細胞浸潤和嗜酸粒細胞浸潤。在上述特點不十分顯著時,應參考臨床有關資料尤其是影像學表現幫助鑑別。如慢性外源性過敏性肺泡炎在嗜酸粒細胞浸潤不明顯時,病理上與DPB 鑑別十分困難,但此時參考HRCT 變化,則二者完全不同:慢性外源性過敏性肺泡炎以中上肺野分布的斑片狀陰影或網結節影為主,分布不均勻,可有融合: 而DPB 則是瀰漫分布於兩肺,大小非常均勻的,以小葉為中心的小結節影,無融合。DPB 的病理表現有一定的特徵性,結合HRCT 可以作出更為精確的診斷。
五、DPB 的治療
1、紅黴素套用[1 ,2 ,12 ,15 ] ：自1984 年日本工藤使用紅黴素小劑量、長期給藥療法以來,得到了肯定的治療效果。除部分支氣管擴張的病例外,幾乎所有的病例在用藥4 周到3 個月後,各種臨床表現都得到不同程度的改善。其治療原則是,不管痰中的細菌種類如何,均應首選紅黴素(ETM) 。初期病例每日口服紅黴素400mg 或600mg ,治療6 個月以上。對於病情發展的病例可持續用藥2 年以上。停藥後復發的病例,再使用仍然有效。因新大環內酯類藥物每次給藥量少,每日給藥次數亦減少(每日1～2次) ,故不良反應率較ETM 明顯降低。而其他十四元環大環內酯類藥物如甲紅黴素(克拉仙，CTM) ,羅紅黴素(RTM) 與ETM 療效相同。十五元環的阿奇黴素(ATM) 我院的20餘例均套用阿奇黴素,最廠已經觀察2年以上,取得了很好的療效。
關於紅黴素治療DPB 的機制目前尚不甚明了,可能與其抗炎作用和潛在的免疫調節作用有關,而與抗感染作用不大相關。有研究發現,紅黴素可抑制氣道上皮分泌IL-8；抑制中性粒細胞釋放LT-B4 和彈性硬蛋白酶,減少中性粒細胞在氣道黏膜的聚集;抑制末梢血淋巴細胞的增殖和活化,促進單核-巨噬細胞系統的成熟和分化等,從而抑制下呼吸道內不適當的過度炎症；抑制氣道上皮分泌黏蛋白,並阻斷Cl- 通道抑制水分的分泌,使氣道黏液分泌減少。DPB 早期多合併流感嗜血桿菌感染,晚期多為綠膿桿菌感染:紅黴素可抑制綠膿桿菌生物被膜的產生,減少細菌毒性代謝產物(彈性硬蛋白酶和蛋白酶) 的產生;抑制菌毛的形成,也是其治療DPB 有效的原因之一。
2、皮質激素[1 ] ：糖皮質激素的套用,療效雖不肯定,但套用普遍。其治療機制可能主要在於其抗炎和免疫抑制作用。通常為1～2mg·kg -1·d -1 ,待症狀緩解後,漸漸減量。療程至少6 個月,可於整個療程中與大環內酯類藥物配合使用,逐漸減量。
3、其他措施 包括抗生素、祛痰劑、擴張支氣管藥物、副鼻竇炎的治療等。
六、預後與展望
本病早期被認為是一種預後不良的慢性氣管感染症。在日本,紅黴素套用前(70 年代) 5 年生存率按初診時間計算僅為42%;出現銅綠假單孢菌感染後僅為8%;自1985 年套用紅黴素後,5 年生存率達到91% ,死亡率也從10% 下降到2% 左右,預後改善十分明顯。如能早期診斷,早期治療,DPB 是可以治癒的。
中國大陸的慢性支氣管炎和支氣管擴張的患者中可能存在一定數量的DPB 患者。因此,提高對本病的認識和警覺性尤其重要。早期發現更多的病例,獲取國人DPB 的流行病學資料,制訂自己的診斷標準和治療原則,以及遺傳因素對本病的影響等都是有待研究的重要課題。
