氯喹:化合物簡介,藥物說明,製劑,適應症,用法用量,注意事項,藥理作用,藥代動力學

氯喹（Chloroquine）從—1944年開始套用於臨床；最初用來治療瘧疾，以後用途逐漸擴大。1951年，用於治療氯喹類風濕關節炎，有一定效果。

基本介紹

中文名：氯喹
外文名：Chloroquine
分子式：C18H26ClN3
分子量：319.87
CAS no：54-05-7

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化合物簡介

中文名稱：氯喹

中文別名：磷酸氯化喹啉;磷酸氯喹啉;磷酸氯喹;氯喹

英文名稱：chloroquine

英文別名：Bemaco; [3H]-Chloroquine; N4-(7-chloroquinolin-4-yl)-N1,N1-diethylpentane-1,4-diamine; sn7618; Chloroquine;

CAS號：54-05-7

分子式：C₁₈H₂₆ClN₃

分子量：319.87200

精確質量：319.18200

PSA：28.16000

LogP：4.88360

物化性質

外觀與性狀：白色粉末

密度：1.111 g/cm³

熔點：87ºC

沸點：460.6ºC at 760 mmHg

閃點：232.3ºC

折射率：1.592

穩定性：穩定性穩定，但光敏感。與強氧化劑不相容。

安全信息

海關編碼：2933499090

生產方法

由4,7-二氯喹啉([86-98-6])與2-氨基-5-二乙氨基戊烷縮合而得。

用途

用與磷酸成鹽,製取氯喹磷酸鹽,它是一種主要用於控制瘧疾症狀的藥物,也可用作抗阿米巴藥物。對某些自身免疫性疾病,如類風濕關節炎、紅斑狼瘡、腎病綜合症等亦有一定的作用。

藥物說明

製劑

片劑：每片含磷酸氯喹0.075g；0.25g。

注射液：每支129mg（鹽基80mg）（2ml）；250mg（鹽基155mg）（2ml）。

複方磷酸氯喹片（複方止瘧片）每片含磷酸氯喹110mg（鹽基66mg）和磷酸伯氨喹8.8mg（鹽基5mg）。1日1次，每次口服6片，連服3日。

適應症

本品及其他4-氨基喹啉類抗瘧藥（如哌喹，氨酚喹等）主要對瘧原蟲的紅內期起作用，可能系干擾了瘧原蟲裂殖體DNA的複製與轉錄過程或阻礙了其內吞作用，從而使蟲體由於缺乏胺基酸而死亡。本品能有效地控制瘧疾症狀發作。對紅外期無作用，不能阻止復發，但因作用較持久，故能使復發推遲（惡性瘧因無紅外期，故能被根治）。對原發性紅外期無效，對配子體也無直接作用，故不能作病因預防，也不能阻斷傳播。

目前臨床發現有相當一部分惡性瘧原蟲對本品產生了耐藥性，使本品療效降低，因此在很多情況下需改用其它抗瘧藥或聯合用藥。

本品口服後，腸道吸收快而充分，僅8%經糞便排出。服藥後1～2小時血濃度即達高峰，t1/2為48小時。能貯存於內臟組織中，可在紅細胞內濃集，大部在肝內代謝，排泄較慢，故作用持久。

用法用量

（1）口服，控制瘧疾發作，首劑1g，第2、3日各服0.5g。如與伯氨喹合用，只需第1日服本品1g。小兒首次16mg/kg（高熱期酌情減量，分次服），6～8小時後及第2～3日各服8mg/kg。肌內注射，1日1次，每次2～3mg/kg，靜脈滴註：臨用前用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液500ml稀釋後緩慢滴注，每次2～3mg/kg。

（2）瘧疾症狀抑制性預防，每周服1次，每次0.5g。小兒每周8mg/kg。

（3）抗阿米巴肝膿腫　每1、2日，每日2～3次，每次服0.5g，以後每日0.5g，連用2～3周。

（4）治療結締組織病　對盤形紅斑狼瘡及類風濕性關節炎，開始劑量1日1～2次，每次0.25g，經2～3周后，如症狀得到控制，改為1日2～3次，每次量不宜超過0.25g，長期維持。對系統性紅斑狼瘡，用皮質激素治療症狀緩解後，可加用氯喹以減少皮質激素用量。

注意事項

（1）服藥後可有食慾減退、噁心嘔吐、腹瀉等反應；還可出現皮膚瘙癢、紫癜、脫毛、毛髮變白，濕疹和剝脫性皮炎、牛皮癬；頭重、頭痛、頭昏、耳鳴、眩暈、倦怠、睡眠障礙、精神錯亂、視野縮小、角膜及視網膜變性等。

（2）有時可見白細胞減少，如減至4000以下應停藥。

（3）本品無收縮子宮作用，但可能使胎兒耳聾、腦積水、四肢缺陷，故孕婦忌用。

（4）對少數病人，可引起心律失常，嚴重者可致阿-斯綜合徵，值得重視，若不及時搶救，可能導致死亡。

（5）長期使用，可產生抗藥性（多見於惡性瘧）。如用量不足，惡性瘧常在2～4周內復燃，且易引起抗藥性。

（6）本品對角膜和視網膜有損害，因此長期服用本品治療以前，應先作眼部詳細檢查，排除原有病變，60歲以上患者宜勤檢查，以防視力功能損害。長期維持劑量每日以0.25g或其以下為宜，療程不超過1年。

藥理作用

經氯喹作用，瘧原蟲的核碎裂，細胞漿出現空泡，瘧色素聚成團塊。已經知道氯喹並不能直接殺死瘧原蟲，但能幹擾它的繁殖。本品與核蛋白有較強的結合力，通過喹啉環上帶負電的7-氯基與DNA的鳥嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的雙股螺旋之間。氯喹與DNA形成複合物，從而阻止DNA的複製與RNA轉錄。氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲的DNA與RNA，由於核酸的合成減少，而干擾瘧原蟲的繁殖。用同位素標記氯喹的實驗證明，受感染的紅細胞能使氯喹大量積聚其內，原蟲的食物泡和溶酶體是其濃集的部位。

氯喹濃集的量與食物泡內的pH有關，食物內的pH為酸性（分解血紅蛋白最適pH為4），可導致鹼性藥物氯喹的濃集，該藥的濃集又消耗了食物泡內的氫離子，因此更提高了食物泡內的pH值，使消化血紅蛋白的血紅蛋白酶受損失，瘧原蟲不能消化所攝取的血紅蛋白，導致瘧原蟲生長發育所必需的氨基酶缺乏，並引起核糖核酸崩解。此外，氯喹還能幹擾脂肪酸進入磷酯，控制谷氨酸脫氫酶己糖激酶等。近年來有人認為氯喹對瘧原蟲的早期作用是引起瘧色素的凝集。瘧色素的主要成分是鐵原卟啉Ⅸ(FP)，可以損害紅細胞，並與氯喹形成複合物來介導氯喹的化療作用。推測原蟲體內具有一種或多種受體，即“FP結合物”，可能是一種白蛋白，可與FP結合，形成無毒性的複合物，使原蟲生物膜免受FP的損害。氯喹的作用機理可能是將“FP結合物”與FP分開，並形成有毒性氯喹-FP複合物，從而發揮其抗瘧作用。由於受體改變，使氯喹失去應有的作用，這可能是瘧原蟲對氯喹產生抗藥性的原因之一。氯喹主要作用於紅內期裂殖體，經48～72小時，血中裂殖體被殺滅。本品對間日瘧的紅外期無效，故不能根治間日瘧。惡性瘧則可根治。氯喹對紅前期無效，對配子體也無直接作用，故不能作病因預防及中斷傳播之用。

藥代動力學

氯喹口服後，腸道吸收快而充分，服藥後l～2小時血中濃度最高。約55%的藥物在血中與血漿成分結合。血藥濃度維持較久，T1/2為2.5～10日。氯喹在紅細胞中的濃度為血漿內濃度的10～20倍，而被瘧原蟲侵入的紅細胞內的氯喹濃度，又比正常的高約25倍。氯喹與組織蛋白結合更多，在肝、脾、腎、肺中的濃度高於血漿濃度達200～700倍。在腦組織及脊髓組織中的濃度為血漿濃度的10～30倍。氯喹在體內的代謝轉化是在肝中進行的，其主要代謝產物是去乙基氯喹，此物仍有抗瘧作用。小部分（10～15%）氯喹以原形經腎排泄，其排泄速度可因尿液酸化而加快，鹼化而降低。約8%隨糞便排泄，氯喹也可由乳汁中排出。

適應症

用於治療惡性瘧、間日瘧及三日瘧。也可用於治療腸外阿米巴病、結締組織病、光敏感性疾病（如日曬紅斑）等。本品主要本品主要用於治療瘧疾急性發作，控制瘧疾症狀。不能阻止復發，但因作用較持久，故能使復發推遲。也不能作瘧疾的預防和阻斷傳播。對惡性瘧疾有根治效果，但近年來發現有某些瘧疾對本品產生抗藥性，使療效降低，因而需改用其他抗瘧藥或採用聯合用藥。還可用於治療肝阿米巴病、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、結締組織病等。另可用於治療光敏性疾患，如日盼紅斑症。

不良反應

1.本品用於治療瘧疾時，不良反應較少，口服一般可能出現的反應有：頭昏、頭痛、眼花、食慾減退、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹、耳鳴、煩躁等。反應大多較輕，停藥後可自行消失。

2.在治療肺吸蟲病、華支睪吸蟲病及結締組織疾病時，用藥量大，療程長，可能會有較重的反應，常見者為對眼的毒性，因氯喹可由淚腺分泌，並由角膜吸收，在角膜上出現瀰漫性白色顆粒，停藥後可消失。

華支睪吸蟲病

3.本品可在視網膜聚集，久服可致視網膜輕度水腫和色素聚集，出現暗點，影響視力，常為不可逆。

4.氯喹還可損害聽力，妊娠婦女大量服用可造成小兒先天性耳聾，智力遲鈍等。

5.氯喹偶可引起竇房結的抑制，導致心律失常、休克，嚴重時可發生阿斯綜合徵，而導致死亡。

6.本品尚可導致藥物性精神病、白細胞減少、紫癜、皮疹、皮炎、光敏性皮炎乃至剝脫性皮炎、牛皮癬、毛髮變白、脫毛、神經肌肉痛等。

7.溶血、再障、可逆性粒細胞缺乏症、血小板減少等較為罕見。

可引起胃腸道反應：噁心嘔吐，食欲不振，腹脹，腹瀉。搔癢，剝脫性皮炎，頭痛，眩暈，耳鳴，嗜睡。白細胞減少，紫癜，脫髮。個別病例肌肉無力，驚厥，心律失常，精神失常或錯亂，抑鬱。劑量過大時引起視網膜病，失明，抽搐，心源性虛脫，心臟停博，房室傳導阻滯，呼吸停止乃至死亡。周圍神經炎，停藥後症狀消失。有發生下肢痙攣性錐體綜合徵者。在兒童或青年人可見有錐體外系統症狀，表現為不隨意運動，如眼球異常運動、牙關緊閉、斜頸、扭轉性肌張力障礙，常出現在服常用劑量後幾小時之內。可見有軟齶黏膜色素沉著（周身色素沉著的一部分），口腔炎，有時為口腔頰部黏膜潰瘍。有發生再生不良性貧血者。視網膜病是重要的不良反應，臨床典型表現為“靶中心眼（Bull’seye）”，即視網膜中心凹是完整的，周圍繞有脫色素環，並被散在的色素增多

視網膜病

區所包圍。此時視網膜血管收縮，周圍的視網膜色素上皮細胞有變化及視神經萎縮。在早期可見視網膜黃斑部色素上皮細胞改變，外圍視網膜病變可能是首先的表現。另一徵候是單側黃斑旁水腫。也可發生閱讀困難、暗點、怕光、閃光及視力銳敏度減低。氯喹所致的視網膜病的預後是嚴重的，早期停藥可改善，繼續用藥則惡化，視力進行性減退。有發生破裂性視網膜剝離、雙顳側偏盲者。長期服藥可發生復視及調節機能喪失，但是可逆的。氯喹及其同類藥物可引起角膜病變，因為角膜上皮細胞有高濃度的藥物蓄積。裂隙燈檢查，發現角膜有瀰漫性散在的點狀混濁，有時在角膜中心下部呈條狀混濁，在基質上見有粗的黃綠色線條。停止治療後，角膜病變常是可逆的。耳的併發症是罕見的，大劑量時可發生耳鳴或神經性耳聾，常是不可逆的，多在治療幾周后耳聾才明顯。

皮膚

此藥可致皮膚損傷及多種類型皮疹，對日光敏感及光過敏性皮炎。此藥可使遲發性皮膚卟啉症患者誘發一過性周身性反應伴有明顯的卟啉尿及AST升高。很少見有軟齶、面部、脛骨前皮膚出現藍黑色色素沉著伴視網膜病，指甲床呈棕色並伴有藍灰色條紋，在肩、頸部及眼周圍有暗灰色色素沉著。有時也可出現皮膚脫色，頭髮、眼眉及眼毛脫落，口腔黏膜紅斑伴水皰及潰瘍。

禁忌

1.肝腎功能不全、心臟病、重型多型紅斑、血卟啉病、牛皮癬及精神病患者慎用。

2.本品可引起胎兒腦積水、四肢畸形及耳聾，故孕婦禁用。妊娠初期用可致畸，孕婦忌用。因氯喹及其同類藥物在肝內蓄積，有肝病者套用時應小心。此藥對卟啉症患者特別危險。對缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶患者發生溶血的危險性極大。兒童對此藥的毒性特別敏感。此藥可使牛皮癬發作加重或促使有牛皮癬史者再發作。

藥物相互作用

①本品與保泰松同用，易引起過敏性皮炎；

②與氯丙嗪合用，易加重肝臟損害；

青黴胺

③本品對神經肌肉接頭有直接抑制作用，鏈黴素可加重此副作用；

④洋地黃化後套用本品易引起心臟傳導阻滯；

⑤本品與肝素或青黴胺合用，可增加出血機會；

⑥本品與伯氨喹合用可根治間日瘧。氯喹、伯氨喹及氨苯碸合用可防止缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶患者發生溶血性貧血。

1.與伯氨喹合用時，部分患者可產生嚴重心血管系統不良反應，如改為序貫服用，效不減而不良反應降低。

2.與氯丙嗪等對肝有損傷的藥物合用可加重肝臟負擔；與保泰松合用，易引起過敏性皮炎；與氯化銨合用可加速排泄而降低血中濃度；須注意。

氯喹