《新的先天性心臟病相關基因的鑑定》是依託上海交通大學，由傅啟華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新的先天性心臟病相關基因的鑑定
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：傅啟華
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
先天性心臟病(CHD)是一種最為常見的出生缺陷，遺傳因素在CHD的發生、發展中具有重要作用，但目前已知的遺傳變異只能解釋一小部分CHD病例，許多新的CHD相關基因亟待發現。我們在前期研究中，對150例複雜CHD的代表類型心臟圓錐動脈乾畸形（CTD）患者樣本通過全基因組高分辨晶片分析，發現18個新生拷貝數變異（CNV），並從中遴選出59個新的CHD候選相關基因。本項目擬以這59個候選基因為基礎，設計靶向外顯子組捕獲系統，通過下一代測序技術對500例CTD患者和500例正常對照樣本進行CHD新候選相關基因外顯子組高通量測序，並利用生物信息學軟體進行分析，經Sanger測序法驗證，遴選新的CHD相關基因；進一步建立相應的斑馬魚模型，對新鑑定的CHD相關基因進行初步功能研究。本項目的研究，將有利於闡明CHD的遺傳發病機制，發現新的CHD遺傳生物標誌物，為CHD的早期分子診斷和干預治療提供理論依據。
結題摘要
先天性心臟病（CHD）是一種最為常見的出生缺陷，遺傳因素在CHD的發生、發展中具有重要作用，但目前已知的遺傳變異只能解釋一小部分CHD病例，新的CHD致病基因亟待發現。本項目藉助前期研究基礎，通過對502例CHD患者全基因組高分辨晶片數據進行分析，遴選出23個新的CHD候選相關基因。同時，通過資料庫檢索及文獻資料，選取80個CHD已知致病基因，以這103個CHD候選及已知致病基因為基礎，基於Illumina HiSeq技術平台，設計了靶向外顯子組捕獲系統。本項目主要研究成果如下：（1）自主研發了兩種22q11.2拷貝數變異檢測系統，為本項目靶向測序進行樣本篩選提供可行的方法。（2）套用新建立的CHD候選及已知致病基因外顯子組捕獲系統，對300例22q11.2微缺失篩查結果陰性的心臟圓錐動脈乾（CTD）患者進行靶向高通量測序，經生物信息學分析及Sanger測序驗證，並通過與1447例中國正常人全外顯子測序數據進行比對，最終確定SORBS2和PTCH1為新的CHD候選致病基因。（3）通過斑馬魚Sorbs2b基因敲減模型，發現Sorbs2b敲減後的斑馬魚均出現新生血管生長受阻、心包水腫等表型；進一步構建Sorbs2基因敲除小鼠，發現約42％（8/19）純合Sorbs2基因敲除小鼠表現房間隔缺損表型，證實了SORBS2基因在心臟發育中的關鍵作用，是CHD新的致病基因。 本項目共發表SCI論文4篇，申請發明專利1項，並培養了4名博士、1名碩士及1名博士後。本項目的研究，進一步闡明了CHD的遺傳致病機制，發現新的CHD遺傳生物標誌物，為CHD的早期分子診斷和干預治療提供理論依據。
