新型隱球菌腦膜炎

新型隱球菌腦膜炎(cryptococcosis) 是中樞神經系統最常見的真菌感染，由新型隱球菌感染引起，臨床主要表現為發熱、頭痛、嘔吐等亞急性或慢性腦膜炎、腦膜腦炎的症狀，少數患者可表現為顱內占位性病變的臨床表現。其病情重，療程長，預後差，病死率高。隨著兩性霉B、氟胞嘧啶等藥物的問世， 隱腦的治癒率達到60 % ~ 70%, 藥物聯合套用也縮短了治療療程。本病發病率雖低，但臨床表現與結核性腦膜炎頗相似，故臨床常易誤診。

基本介紹

• 西醫學名：新型隱球菌腦膜炎
• 英文名稱：cryptococcosis
• 所屬科室：內科 - 神經內科
• 發病部位：大腦
• 主要症狀：發熱，頭痛，嘔吐
• 主要病因：新型隱球菌感染

疾病分類

根據病部位及病理，臨床上可分為三型：

腦膜炎型

主要累及腦膜，臨床表現腦膜炎樣表現。

腦膜腦炎型

病變累及腦膜及腦實質，臨床出現為腦膜及腦實質損傷表現。

腦瘤型

病變為腦實質，局限，占位症像明顯，類似腦瘤樣表現。

病原學

致病菌為新型隱球菌，它呈圓形或卵圓形，外裹由細胞壁和莢膜組成的被膜，廣泛分布於自然界，如水果、奶類和土壤等，為條件致病菌，當宿主免疫力低下時致病。鴿子和其他鳥類可為中間宿主，鴿子飼養者新型隱球菌感染髮生率要比一般人群高出幾倍。長期大量套用廣譜抗生素、免疫抑制藥、抗癌藥物、接受器官移植術及白血病AIDS、淋巴肉瘤、系統性紅斑狼瘡、結核病、糖尿病等患者成為該病主要易感人群。

根據其抗原性可分為 A、B、C、D四個血清型, 臨床分離的菌株多屬 A與 D型, 呈全球性分布, 感染者多為 AIDS患者, B、C型隱球菌較為少見。我國隱球菌血清型絕大多數是A型。

發病機制及病理生理

新型隱球菌多由呼吸道吸入；另有約1/3患者經皮膚黏膜、消化道傳染。侵入人體的隱球菌是否致病與機體的免疫功能密切相關，人類感染新型隱球菌主要累及肺部和中樞神經系統。機體抵抗力或免疫力降低時，侵入的新型隱球菌隨血行播散，使血一腦脊液屏障被破壞而引起腦膜炎症。新型隱球菌可沿血管鞘膜進入血管周圍間隙增殖，在基底核和丘腦等部位形成多發性小囊腫或膿腫，新型隱球菌也可沿著血管周圍鞘膜侵人腦實質內形成肉芽腫。

隱球菌主要侵犯腦及腦膜，大體可見腦膜廣泛增厚和血管充血，腦組織水腫，腦回變平，腦溝變淺，軟腦膜呈瀰漫性渾濁，尤以腦底部為重。 腦溝、腦池或腦主質內可見小顆粒狀結節或囊狀物，內有膠樣滲出物，鏡下膠樣黏液中可見大量隱球菌部分被多核巨細胞吞噬。腦室擴大。鏡下早期病變可見腦膜有淋巴細胞、單核細胞浸潤，在腦膜、腦池、腦室和腦實質中可見大量的隱球菌菌體，但腦實質很少有炎症反應。

臨床表現

1)各年齡段均可發病，20-40歲青壯年最常見。

2)起病隱匿，進展緩慢。早期可有不規則低熱或間歇性頭痛，後持續並進行性加重；免疫功能低下的患者可呈急性發病，常以發熱、頭痛、噁心、嘔吐為首發症狀。晚期頭痛劇烈，甚至出現抽搐、去大腦性強直發作和腦疝等。

3)神經系統檢查多數患者有明顯的頸強和Kernig征。少數出現精神症狀如煩躁不安、人格改變、記憶衰退。大腦、小腦或腦幹的較大肉芽腫引起肢體癱瘓和共濟失調等局灶性體徵。大多數患者出現顱內壓增高症狀和體徵，如視乳頭水腫及後期視神經萎縮，不同程度的意識障礙，腦室系統梗阻出現腦積水。由於腦底部蛛網膜下腔滲出明顯，常有蛛網膜粘連而引起多數腦神經受損的症狀，常累及聽神經、面神經和動眼神經等。

4)此類病人常可同時伴發其他菌種的新感染，或體內既往潛在的菌種感染復發，出現雙重或多重感染症狀，常見的有結核和/或弓形蟲病等的伴發，使病情更趨嚴重複雜，值得注意。

診斷及鑑別診斷

診斷依據

1)多有慢性消耗性疾病或全身性免疫缺陷性疾病的病史，亞急性或慢性起病；

2)有發熱、顱內壓力增高綜合徵的臨床表現和腦膜刺激征；

3)腦脊液檢查 壓力常增高，外觀透明或微諢濁。白細胞輕度、中度增多，一般為（10～500）×10∧6/L，以淋巴細胞為主，蛋白含量增高，糖含量降低。CSF離心沉澱後塗片做墨汁染色，檢出隱球菌可確定診斷。CSF真菌培養亦是常用的檢查方法。

4)免疫學檢查 血及腦脊液乳膠凝集試驗和酶聯免疫吸咐試驗的隱球菌抗原陽性率較高，可為本病的病因確診提供幫助。腦脊液真菌塗片、 培養和隱球菌乳膠凝集試驗結果中的任一個陽性都可以確診隱球菌中樞神經系統感染。

5)影像學檢查

a)顱腦CT和MRI檢查可提示腦水腫、腦積水和腦的局灶性異常。腦實質內肉芽腫在MRI檢查中可表現為T1等或略低信號和T2明顯高信號改變。

b)多數患者的肺部X線檢查可有異常，可類似於結核性病灶、肺炎樣改變或肺部占位樣病灶。

鑑別診斷

1)結核性腦膜炎：臨床上容易與結核性腦膜炎混淆，通過臨床症狀、體徵及腦脊液變化無法鑑別，需依賴腦脊液墨汁塗片及培養結果。

2)化膿性腦膜炎：部分治療化膿性腦膜炎的腦脊液表現與新型隱球菌性腦膜炎非常相似，要注意區別。

3)與其他腦部真菌病包括曲菌病和毛真菌病也應注意鑑別，主要依賴腦脊液墨汁塗片、培養，或組織病理學找到病菌最有鑑別診斷意義。

疾病治療

抗真菌治療

a)兩性黴素B：是目前藥效最強的抗真菌藥物，但因其不良反應多且嚴重，主張與5-氟胞嘧啶聯合治療，以減少其用量。對於非 HIV相關的隱球菌性腦膜炎治療的推薦方案為：誘導治療 兩性黴素B 0.5～1mg/ ( kg.d ) 聯合氟胞嘧啶100mg/ ( k g·d )，至少8周。鞏固治療 氟康唑 200~400mg/ d，至少12周或伊曲康唑200～400mg/d，至少12周。HIV陽性患者的治療方案主要有以下3種： ①兩性黴素B( 0.7～ 1mg/( k g·d ) ) 聯合氟胞嘧啶 ( 100mg/( kg·d ) ) 誘導治療2周，繼用氟康唑 ( 400m g/d ) 治療至少10周，然後氟康唑200mg/d，終生維持。②兩性黴素 B( 0.7—1mg/ ( kgd ) ) 聯合氟胞嘧啶( 100mg/( k g·d ) ) 6～10周，氟康唑200mg/d，終生維持。③伏立康唑 ( 首個24h給予負荷劑量，每12h給藥1次， 每次6mg/kg 靜脈滴注；之後每12h給藥1次， 每次4mg/kg 靜脈滴注，2周后停用伏立康唑， 繼續使用兩性黴素 B+氟胞嘧啶進行治療) 與兩性黴素 B(0. 5—0.7mg/( k g·d ) ) 加氟胞嘧啶 ( 100～150mg/( kg·d ) ) 聯合套用 2周后，停用伏立康唑，聯合套用兩性黴素 B和氟胞嘧啶12周，後改用氟康唑200mg/d，終生維持。不論採用何種方案， 一般患者均需要終身氟康唑維持治療， 但若患者持續 6個月以上 CD4+細胞計數 >200/uL ， 可以根據患者的具體情況考慮停止抗真菌治療。

兩性黴素B副作用較大，可引起高熱、寒戰、血栓性靜脈炎、頭痛、噁心、嘔吐、血壓降低、低鉀血症、氮質血症等，偶可出現心律失常、癲癇發作、白細胞或血小板減少等。

b)氟康唑(fluconazole)：為廣譜抗真菌藥，耐受性好，口服吸收良好，血及腦脊液中藥濃度高，對隱球菌腦膜炎有特效，反應為噁心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣及皮疹等。

c)5-氟胞嘧啶(flucytosine, 5-FC)：可干擾真菌細胞中嘧啶生物合成。單用療效差，且易產生耐受性，與兩性黴素B合用可增強療效，反應有噁心、厭食、白細胞及血小板減少、皮疹及肝腎功能損害。

對症及全身支持治療

顱內壓增高者可用脫水劑，並注意防治腦疝；有腦積水者可行側腦室分流減壓術，並注意水電解質平衡。因本病病程較長，病情重，機體慢性消耗很大，應注意患者的全身營養、全面護理、防治肺感染及泌尿系統感染。

疾病預後

本病常進行性加重，預後不良，死亡率較高。未經治療者常在數月內死亡，平均病程為6個月。早期被誤診、用藥劑量或療程不足合併多種基礎疾病、腦脊液壓力過高套用激素或抗生素時間過長者預後差。治療者也常見併發症和神經系統後遺症，可在數年內病情反覆緩解和加重。

疾病預防

鴿子可能是主要傳染源，所以需防範由此途徑的傳染。新型隱球菌多由呼吸道吸入，注意增強體質，預防上呼吸道感染。要防治結核病、糖尿病等易引起隱球菌性腦膜炎的這些慢性疾病。避免長期大量套用廣譜抗生素及免疫抑制藥。要早期綜合治療減輕併發症降低死亡率。

疾病護理

護理人員要主動關心患者，講解康復的可能性，幫助其消除恐懼、焦慮、憂鬱等情緒。樹立戰勝疾病的信心。鼓勵患者每天補充2500~3000mL的水，以促進代謝產物的排出，幫助散熱。適當套用鎮靜止痛藥物，減輕患者痛苦。按摩肢體，促進血液循環。在頭痛緩解時進食，亦可少量多餐，給予高熱量、高蛋白、高維生素飲食，提高機體免疫力，促進康復。對癱瘓、失語者，應早期給予功能鍛鍊，以減免因廢用和誤用所帶來的殘疾或更多的神經後遺症。