疾病概述,簡介,症狀,病因,臨床表現,檢查,輔助檢查,治療,抗真菌治療,對症治療,手術治療,康復治療,案例,相關事件,
疾病概述
真菌性腦膜炎是由真菌侵犯腦膜所引起的炎症，常與腦實質感染同時存在，屬於深部真菌病。隨著抗生素、激素、免疫抑制藥特別是器官移植後的大劑量和長期套用，愛滋病發病增加以及家庭飼養動物的增多等因素的影響，中樞神經系統真菌感染的發病率有增加趨勢。引起中樞神經系統真菌感染的有致病性真菌和條件致病菌。前者有新型隱球菌、壞孢子菌、皮炎芽生菌、副球孢子菌、申克孢子絲菌、莢膜組織胞漿菌等；後者有念珠菌、麴黴菌、接合菌、毛孢子菌屬等。
簡介
真菌性(黴菌性)疾病是由真菌引起皮膚、黏膜、皮下組織和內臟的各種疾病。多由真菌直接侵犯組織或內臟致病,但偶可由真菌引起皮膚或內臟的過敏反應。真菌性疾病近年來有逐漸增加的趨勢,可能與下述原因有關:①由於種種原因,長期使用廣譜抗生素、免疫抑制劑、皮質激素和抗癌藥物的病人增多了,這些醫源性因素易於誘發全身性真菌感染;②由於醫療技術的進步,一些疾病,如白血病、惡性腫瘤、糖尿病、尿毒症、免疫機能障礙和自身免疫性疾病等患者的壽命有所延長,這些基礎疾病的存在,為真菌性疾病提供了發病的條件;③臨床醫師對真菌性疾病的警惕性提高了;④對真菌培養的實驗室診斷技術有了很大的改進。由於真菌性疾病在臨床上日漸多見,而對真菌病的診斷和治療也有新的進展,為了促使臨床醫生對真菌性疾病提高警惕,不斷提高診斷私治療水平,我們約請了有關大夫,就與內科緊密相關的真菌性疾病,告抒己見,作一經驗交流,以饗讀者。
症狀
真菌性腦膜炎是由致病菌侵入中樞神經系統後引起的腦膜炎症，起病緩慢，主要症狀為低熱、頭痛、嘔吐、情緒淡漠、肌肉反射性痙攣等，如不及時救治，可致患者死亡或永久性腦損傷。麻薩諸塞州新英格蘭化合中心生產的部分批次的類固醇是目前在多州肆虐的真菌性腦膜炎疫情的致病源之一。
病因
引起中樞神經系統真菌感染的有致病性真菌和條件致病菌。前者有新型隱球菌、壞孢子菌、皮炎芽生菌、副球孢子菌、申克孢子絲菌、莢膜組織胞漿菌等;後者有念珠菌、麴黴菌、接合菌、毛孢子菌屬等。真菌是本病的病原，根據不同的真菌類型，臨床上有些差異。各主要真菌的特徵為：
隱球菌(cryptococcus)
隱球菌目前已知有17個種和7個變異種，其中僅新型隱球菌及其變異型具有致病性。該菌存在於土壤及鴿糞中，鴿子是最重要的傳染源。鴿糞進入土壤，乾燥後引起塵土飛揚，含有新型隱球菌的泥土顆粒及乾燥的真菌顆粒(直徑約為1mm的隱球菌)，除呼吸進入肺泡，並在體內迅速形成莢膜，具有莢膜的新型隱球菌具有致病性和免疫原性，並與機體發生免疫反應。當機體抵抗力降低，免疫功能受抑制或頭部外傷等條件時，將發生中樞神經系統感染。
念珠菌(candida)
屬小園酵母菌，依賴於出芽生殖。它廣泛存在於自然界，特別是奶製品，水果，蔬菜中，屬人類正常菌群之一。白色念珠菌是中樞神經系統感染中最常見的菌種，約占念珠菌中樞神經系統感染的90%左右。
麴黴菌(asporgilillosis)
屬麴黴屬，它廣泛分布於自然界、土壤、植物、空氣，正常人的面頰，趾間和外耳道。屬於條件致病菌。麴黴有200多種，其中約有9種可引起中樞神經系統感染，它們是煙麴黴、白色麴黴、黃麴黴、米麴黴、灰綠麴黴、雜色麴黴、土麴黴、薩氏麴黴等。其中煙麴黴和黃麴黴是引起了類麴黴感染的主要病原體。
球孢子菌(coccidioidomyces immitis)
是具有高度傳染性雙相型真菌，它可以原發感染，亦可繼發感染。原發感染以肺部感染為最多見，其次為皮膚。該病症狀一般均較輕，病程短，而且自愈。少數病者由於抵抗力降低，或因吸入大量球孢子菌，則出現較重的肺部症狀，而且可以播散到腦膜，皮膚及骨骼。腦膜感染約占球孢子菌病的30%強。
莢膜組織胞漿菌(histoplasma capsulatum)
該菌種分布於全世界，但以北美洲較多，且為該地區的一種流行病。中國於1955年首先在廣州發現。該菌存在於土壤中，人體由吸入含有該真菌的塵土而致病。因此，原發病變為肺部感染，僅10～25%的病者出現中樞神經系統疾病。
皮炎芽生菌(blastomyces dermatitidis)
屬雙相型真菌，可能存在於土壤或腐木之中，經呼吸道吸入肺部或皮膚而致病。主要流行於北美洲，非洲，中國亦有報導。
副球孢子菌(paracoccidioides brasilliensis)
屬雙相型真菌，存在於土壤和植物中，經呼吸道傳播。主要流行於南美洲，以巴西和阿根廷為多見。
新型隱球菌分布廣泛，在組織中呈圓形或卵圓形，外被有較厚的夾膜。主要存在於土壤、鴿糞以及水果和牛奶之中，也可從正常人體中分離出來。對中樞神經系統具有特殊的較大親和力，鴿子飼養者的感染率較高。真菌多先從呼吸道侵入人體形成肺部病灶，再經血行擴散至腦乃至全身，也可經消化道、皮膚侵入，或經頭部血管直接侵入腦部，個別病例還可經腰椎穿刺將感染帶入中樞神經系統。半數以上的感染髮生於健康人群，亦好伴發於惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、化療、放療、長期服用免疫抑制劑或抗菌素藥物、獲得性免疫缺陷病、嚴重營養不良以及惡病質等免疫功能低下等方面的病人，近年來的發病率有明顯上升趨勢。
隱球菌主要侵犯腦及腦膜，軟腦膜顯瀰漫性渾濁，血管充血、擴張；腦蛛網膜下腔可見膠凍樣的炎性滲出物，內有淋巴細胞、漿細胞、多核巨細胞浸潤以及大量隱球菌。腦實質內可有多發性充滿隱球菌的囊腫或肉芽腫形成。肉芽腫由組織細胞、淋巴樣細胞、巨細胞和纖維母細胞組成。除肺及中樞神經系統外，隱球菌還可侵及皮膚、黏膜和骨髓。隱球菌常易成為重癥結核性腦膜炎、化膿性腦膜炎等病人的二重或多重感染性致病菌，值得臨診中注意。
臨床表現
多為亞急性病程，少數為慢性起病。
一、一般全身症狀
1、早期出現輕至中度發熱等感染現象，晚期表現為高熱；
2、頸項強直、克氏征陽性等腦膜刺激征；
3、頭痛、噁心、嘔吐、視神經乳頭水腫等顱內壓力增高表現。晚期頭痛劇烈，甚至出現抽搐、去大腦性強直發作和腦疝等。
二、神經系統症狀
1、多顱神經受損症狀 視神經受損時出現視力低下甚至失明，其它動眼、外展、面及聽神經也常易受累而出現相應的神經受損症狀和體徵。
2、腦受損症狀 當病變波及腦實質或/和形成腦內肉芽腫時，臨床上可出現嗜睡、煩躁不安、譫妄等精神症狀和癱瘓等局灶性定位體徵，並可伴有智慧型障礙和意識障礙，嚴重者進入昏迷狀態。
三、雙重或多重感染症狀 此類病人多因體質較弱、營養較差和免疫功能下降，常可同時伴發其他菌種的新感染或體內既往潛在的菌種感染復發，常見的有結核和/或弓形蟲病等的伴發，促使病情更趨嚴重複雜和臨床表現上的多樣化，甚至可成為病人的死亡重要原因，值得注意和及時加以確定。
檢查
真菌性腦膜炎多呈腦脊液單個核細胞增多，一般為(20~500)×106/L。多核白細胞比例往往不固定，但多在50%以下，而某些真菌性腦膜炎可表現為腦脊液呈多核白細胞增多為主，這大多見於麴黴菌、接合菌綱、芽生菌屬感染。嗜酸性細胞增多性腦膜炎則提示球孢子菌感染的可能。
在長期套用大劑量糖皮質激素的患者以及愛滋病患者等嚴重免疫缺損者中，即使是在隱球菌腦膜炎活動期也可呈腦脊液細胞數極低甚至正常。這種表現與大劑量套用可的松的小鼠隱球菌腦膜炎模型相似。雖然絕大多數真菌性腦膜炎呈單個核細胞增多性腦膜炎，但在慢性腦膜炎中可出現中性粒細胞增多性腦脊液表現。
輔助檢查
一、腦脊液 壓力增高，外觀透明或微諢濁。白細胞計數呈輕至中度增高（20～700）×10/L），偶可達5000×10/L，且以淋巴細胞增多為主。蛋白含量增高（0.4g～1g/L），偶可很高。糖及氯化物含量降低。
腦脊液塗片墨汁染色或/和腦脊液細胞玻片離心沉澱法的姬姆薩、瑞氏複合染色片上，多可查到成堆的球形隱球菌，部分隱球菌還可見芽孢生長。前法的菌體莢膜（不著色）呈亮光狀，後者的菌體深藍色和莢膜呈毛刺狀（見下圖）；腦脊液隱球菌培養多呈陽性，可為臨床病因確診提供依據。
二、免疫學檢查 血及腦脊液乳酸凝集試驗和酶聯免疫吸咐試驗的隱球菌抗原陽性率較高，可為本病的病因確診提供幫助。
三、影象學檢查 顱腦CT或MRI等影像學檢查提示腦水腫、腦積水和腦的局灶性異常。腦實質內肉芽腫在MRI檢查中可表現為T1等或略低信號和T2明顯高信號改變。
治療
抗真菌治療
可酌情選用或合併套用下述藥物：
1、二性黴素-B及其脂類製劑
（1）、二性黴素-B 現仍為當前臨床上首選常用藥物。每次劑量為0.1mg～0.25mg/kg， 經注射用水或5%葡萄糖液稀釋（不用生理鹽水稀釋，以免引起沉澱）至每毫升含藥0.1mg後，一日或隔日靜脈緩慢滴注一次，並可據情逐漸加量至每次1mg/kg。同時隔日鞘內注藥（用腦脊液稀釋並加適量地塞米松1mg）一次，首次為0.1 mg，以後可據情逐漸加量至0.5mg/次。一般持續用藥6周，如病情需要和許可時還可適當延長療程，直至臨床症狀基本消失和腦脊液檢查正常為宜，以確保療效和預防復發。需要時還可加服5-氟脲嘧啶（600 mg ~1.2g/日，分次服用）以增強療效，其療程可長於單用二性黴素-B。
對重症病人還可間隙地加用脊髓腰大池穿刺和腦脊液體外持續引流、沖洗及注藥治療，一般不宜超過兩周，並要加強預防醫源性感染為要。
（2）、二性黴素-B脂質體 如二性黴素-B療效欠佳或病人難以耐受時，可改用二性黴素-B脂質體，首次1mg(kg/d)靜脈滴注（至少一小時以上），次日可考慮增至3mg(kg/d)，如病情需要切能耐受者6mg(kg/d)繼續套用。 因其毒副反應較二性黴素-B輕且易通過血腦屏障而具有一定臨床套用優勢，但藥液需通過輸液管內過濾膜後方可給予。
（3）、二性黴素-B膽固醇複合體 成人和兒童劑量均為一日3~4mg/kg，一日一次靜脈滴注。套用時先用滅菌注射用水溶解，再加5%的葡萄糖液稀釋至0.6mg/ml，以每小時1mg/kg速度靜脈滴注。首次給藥前先以本品小劑量5mg/10ml靜脈滴注15~30分鐘以上，滴完後觀察30分鐘，如患者適應則可正式給藥，滴注時間需持續兩小時；如表現不可耐受則應延長給藥時間，每次則需持續2小時以上。以保全全。
2、三唑類抗真菌藥物 常用的第一代的三唑類抗真菌藥物有氟康唑、咪康唑和伊曲康唑。第二代三唑類抗真菌藥物有伏立康唑、泊沙康唑和拉夫康唑等藥物，,克服了第一代三唑類藥物抗菌譜窄、生物利用度低及藥物相互作用和耐藥性等問題,為臨床治療提供更多的選擇。先分述如下：
（1）、 氟康唑（大扶康） 日劑量為200 mg～400mg，一次口服或溶於生理鹽水中靜脈滴注，直至腦脊液檢查連續3次呈陰性時為止，但根據臨床體驗一般療程不得少於7周-8周。此藥能通過血腦屏障，故一般無需進行鞘內注藥；如病情需要，亦可同時每3天經腰椎穿刺鞘內緩慢注入用腦脊液稀釋的氟康唑20mg，以提高療效。
（2）、咪康唑 日劑量為15mg/kg，加入5%葡萄糖液500ml中緩慢靜脈滴注持續4周～6周。因此藥通過血腦屏障較差，故同時須加用咪康唑20mg（用腦脊液多次反覆稀釋）隔日鞘內緩慢注射1次。由於其毒性作用較大，現已被臨床醫生棄用。
（3）伊曲康唑 200mg日服2次，持續2月至一年。因其單獨套用療效欠理想，而現多作為輔助藥或療效鞏固藥套用。
（4）、伏立康唑 （Voriconazole） 其治療機制是抑制真菌中由細胞色素P450 介導的14α-甾醇去甲基化，抑制麥角甾醇的生物合成，從而具有較好的廣譜抗真菌作用。本品可經靜脈緩慢滴注（須維持在1 至2 小時以上）或口服給藥，靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換，但不宜靜脈推注。藥物可在靜脈滴注或口服後96 小時內經尿排出。
成人第1 個24 小時內 每12 小時靜脈滴注藥1 次，每次6mg/kg；維持劑量（開始用藥24小時後） 每日給藥2 次，每次4mg/kg，用藥療程不宜超過6 個月。患者體重≥40kg的成人第1 個24 小時）每12 小時口服給藥1 次，每次400mg ；維持劑量（開始用藥24小時後） 每日給藥2 次，每次200mg。患者體重≤40kg時，每次劑量應減半。 老年人套用本品時無需調整劑量。在治療過程中，醫生應當嚴密監測其潛在的不良反應，並根據患者具體情況及時調整藥物套用方案和劑量。
（5）、拉夫康唑（voriconazole)和泊沙康唑 據文獻介紹其抗真菌譜較廣，療效較高，不良毒副反應較少較輕，將成為臨床上樂用的新抗真菌藥。但二藥尚未在我國上市，其價格甚貴（1450元人民幣/支），一日需用1~2支，國內廣泛開展套用目前暫時還可能存在一定困難。
（6）醋酸卡泊芬淨（Caspofungin Acetate ） 為新一類抗真菌藥物，可單獨或合用於對上述藥物療效欠佳的重症病人。第一天給予單次70mg緩慢靜脈滴注（需要1小時以上）， 隨後每天給予50mg。療程取決於病人疾病的嚴重程度、治療效果、免疫功能恢復的情況而定。雖然尚無臨床證據證明使用更大的劑量能提高療效，但對治療無臨床反應且對本品耐受性良好的病人可考慮將每日劑量加大到70mg。對老年病人（65歲或以上）無需調整劑量，但需根據性別、種族或肝腎功能受損情況調整劑量。
上述諸藥均有一定的毒、副不良反應，且以二性黴素-B較大。主要有高熱、劇烈頭痛、噁心、嘔吐、肝腎功能障礙、貧血和靜脈炎等，治療中需嚴加注意和防治。伏立康唑常可引起一過性的、可逆性的視力模糊、視覺改變、視覺增強和/或畏光等視覺障礙，故此時不宜從事駕駛或操作機器等危險工作。
對症治療
1、降顱壓 可及時給予甘露醇、速尿等脫水利尿劑，梗阻性腦積水者可作腦室穿刺、沖洗、引流和給藥，但應與鞘內給藥相間進行。
2、防治伴發病和併發症 在加強呼吸道、口腔和泌尿道感染等的防治同時，還應注意早期發現和早期治療易與本病伴發的結核病和弓形蟲病等二重或三重感染性疾病。
3、支持療法 給予高蛋白、高熱能、多維生素飲食，有關微量元素和營養代謝藥（如阿達美、輔酶A、輔酶Q-10、萬爽力和ATP等），保持水、電解質平衡，以增強體質和抗病能力。
4、神經保護劑治療 可選用胞二磷膽鹼、腦多肽、施捷因（GM-1）、神經生長因子、都可喜等藥物，以減輕和減緩神經細胞的死亡和凋亡。
5、免疫增強劑治療 此類病人的細胞和體液免疫功能往往低下，久病後還可出現繼發性補體缺陷，因此應據情給予日達仙、康力龍和/或新鮮血漿治療，以利增強免疫功能。
手術治療
對較大腦膿腫或肉芽腫者可予手術治療。
康復治療
對癱瘓、失語者，應早期給予功能鍛鍊，以減免因廢用和誤用所帶來的殘疾或更多的神經後遺症。
案例
2012年10月5日，美國暴發真菌性腦膜炎，病例不具傳染性，可能由注射受真菌污染藥物所致。截至26日，感染真菌性腦膜炎的患者超過300人，死亡病例為25個，疫情最嚴重的是田納西州。
調查人員把重點放在田納西州弗雷明漢製藥企業新英格蘭化合中心生產的一種類固醇藥，因為在近期所有病例中，患者都曾因背部疼痛注射這種藥物。在這家藥企所產的至少一個密封藥瓶中檢測出真菌，需進一步檢驗，以確定這一受污染藥物是否是致病源頭。
相關事件
疾控中心表示，美國目前的真菌性腦膜炎疫情主要由嘴突臍孢菌引起，而實驗室測試證實，新英格蘭化合中心生產的一個批次的類固醇已經受到這類真菌的污染。
新英格蘭化合中心共有3個批次的產品涉及此次疫情，另兩批產品目前仍在接受實驗室檢測。據疾控中心介紹，截至17日，美國已有47人經實驗室檢測確診感染真菌性腦膜炎，其中45人感染的是不具傳染性的嘴突臍孢菌，另兩人分別感染的是兩種比較常見但很少引發腦膜炎的真菌。
疾控中心表示，美國目前已有20人死於真菌性腦膜炎，另有分布在23個州的約1．4萬人注射過新英格蘭化合中心生產的受污染類固醇。
