急性播散性腦脊髓炎

急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis, ADEM）是特發性中樞神經系統脫髓鞘病的一種，兒童多見，但亦可發生於任何年齡。依據國際兒童多發性硬化研究組（International Pediatric MS Study Group, IPMSSG）的定義，ADEM是急性或亞急性起病的伴有腦病（行為異常或意識障礙）表現的、影響中樞神經系統多個區域的首次發生的脫髓鞘疾病。典型的ADEM是單相病程，預後良好，復髮型和多相型要注意與多發性硬化鑑別。

基本介紹

• 西醫學名：急性播散性腦脊髓炎
• 英文名稱：acute disseminated encephalomyelitis, ADEM
• 所屬科室：內科 - 神經內科
• 主要病因：原因不明
• 多發群體：兒童

疾病分類

ADEM分為單相型、復髮型和多相型，詳見診斷部分。

疾病病因

ADEM是少見病，年發病率為0.2-0.8/10萬，80%的患者發生在10歲以下的兒童，成人可發生，但罕見。70-93%的患者發病數周前有感染或疫苗接種史。Torisu等報導15歲以下的兒童發病率為0.64/10萬，平均發病年齡5.7歲，男: 女為2.3: 1。Tselis 等報導疫苗接種後的發病率為：post-measles ADEM 1:1000到1:20,000，麻疹疫苗接種後發病率最高。ADEM的發生是年齡相關的，兒童更多見，原因不明，可能與兒童CNS髓鞘發育不成熟或免疫應答與成人不同有關。醫源性因素也可導致ADEM的發生，如腎移植、套用腦組織提取物、試驗治療AD的Aβ42疫苗，在Aβ42疫苗試驗過程中，6%的患者出現ADEM，而安慰劑組未出現。

病理改變

ADEM的主要病理改變為大腦、腦幹、小腦、脊髓有播散性的脫髓鞘改變，腦室周圍的白質、顳葉、視神經較著，脫髓鞘改變往往以小靜脈為中心，小靜脈有炎性細胞浸潤，其外層有以單個核細胞為主的圍管性浸潤，即血管袖套，靜脈周圍白質髓鞘脫失，並有散在膠質細胞增生。ADEM與MS病理上的區別：ADEM的炎性病灶從小血管周圍放射狀延伸，而MS的病灶多為不連續性；其次ADEM的吞噬細胞圍繞在小血管周圍，而MS的吞噬細胞圍繞在斑塊周圍；再次，MS病灶的邊界多清晰，而ADEM者病灶邊界模糊。到疾病後期MS者出現星型細胞反應伴有纖維膠質增生，而ADEM無此表現。

免疫病理機制

目前的證據表明ADEM是自身T細胞激活導致針對髓鞘或其它自身抗原的一過性自身免疫反應。具體有可能與以下機制相關：一是分子模擬假說，病前常有病毒感染和疫苗接種支持這一理論，分子模擬假說認為病原和宿主結構的部分相似誘導T細胞激活，但不足以使其耐受；動物試驗發現給健康動物注射髓鞘蛋白成分可誘發急性、慢性或復發緩解型的腦脊髓炎(EAE)。二是中樞感染作為觸發因素的假說，中樞神經系統感染後繼發自身免疫反應，感染造成血腦屏障破壞，導致中樞相關的自身抗原釋放入血，經淋巴器官加工處理，打破T細胞的耐受，導致針對中樞的變態反應。三是細胞因子的影響，在ADEM患者的腦脊液中發現IL-4、IL-10、TNF-α升高，外周血中髓鞘反應性T細胞數比正常人增高十倍以上，產生IFN-γ的CD3+的T細胞數量增加，而產生IL-17的CD4+的T細胞數並不升高，後者在MS患者中可顯著升高。四是抗體的作用，在ADEM患者血清中可檢測到髓鞘鹼性蛋白（MBP）抗體和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體，後者在兒童更多見，經治療後MOG抗體多消失，若持續存在，患者最終多轉變為MS。

臨床表現

ADEM多發生在病毒感染後的2天到4周，少數發生在疫苗接種後，部分患者病前無誘因。臨床上患者表現為多灶性神經功能異常，提示中樞神經系統廣泛受累，可出現單側或雙側錐體束征（60-95%），急性偏癱（76%），共濟失調（18-65%），顱神經麻痹（22-45%），視神經炎（7-23%），癲癇（13-35%），脊髓受累（24%），偏身感覺障礙（2-3%），言語障礙（5-21%），並且多伴有意識障礙；發熱和腦膜刺激征亦常見，繼發於腦幹損害或意識障礙的呼吸衰竭發生率為11-16%。另外，ADEM較其它中樞神經系統脫髓鞘病更容易出現周圍神經病，在成人患者較突出，一項研究發現約有43.6%的ADEM伴有周圍神經病。在IPMMSG的定義中要求患者必須有腦病的表現，即精神異常、認知障礙或意識障礙，以往的研究總結腦病的發生率為42-83%，新定義可能會導致一部分漏診，但卻容易排除那些容易轉變為多發性硬化的患者。急性出血性白質腦炎(Acute hemorrhagic leukoencephalitis)，也稱為Weston-Hurst病，是ADEM的超急性變異型，表現為急性、快速進展的、暴發性炎性出血性白質脫髓鞘，多在1周內死於腦水腫，或遺留嚴重後遺症。

輔助檢查

腦脊液正常或表現為細胞、蛋白增多，病毒PCR檢測陰性，OB多為陰性，或一過性陽性，24小時鞘內IgG合成率增高。影像學特點：MRI是最重要的診斷工具，T2和FLAIR相表現為片狀的邊界不清的高信號，多發、雙側不對稱。病灶累及廣泛，包括皮層下、半卵圓中心、雙側半球的灰白交界、小腦、腦幹和脊髓。丘腦和基底節常受累，病灶多不對稱。胼胝體和腦室旁白質較少受累，這些部位病變更易出現在MS。 11-30%的患者可出現強化病灶。ADEM的頭顱MRI病灶有四種形式：多發小病灶（<5mm），瀰漫性大病灶可類似腫瘤樣伴有周邊水腫和占位效應，雙側丘腦病變，出血性病變，四種形式可單獨出現，也可合併出現。有脊髓症狀的患者80%脊髓MRI可發現病灶，可為局灶或節段性，但多數為較長脊髓節段（>3）甚至為全脊髓。隨訪MRI發現37-75%的患者病灶消失，25-53%的患者病灶改善，IPMSSG建議ADEM患者發病5年內應至少進行2次隨訪以排除MS和其他疾病。

診斷

由於缺乏特異性的生物標記，ADEM的診斷建立在臨床和影像學特點上。在臨床上，雙側視神經受累、皮層症狀和體徵、周圍神經受累、意識狀態改變、認知功能障礙，腦脊液細胞數增多、OB陰性或陽性後很快轉陰，均支持ADEM的診斷。國際兒童多發性硬化研究組在2007年制定了新的診斷標準如下，臨床符合：首次發生的急性或亞急性起病的多灶受累的脫髓鞘性疾病，表現為多症狀並伴有腦病（行為異常或意識改變），激素治療後症狀或MRI多數有好轉，也可有殘存症狀，之前沒有脫髓鞘特徵的臨床事件，排除其他原因，3個月內出現的新症狀或原有症狀波動應列為本次發病的一部分；神經影像：局灶或多灶累及腦白質為主的表現，且沒有提示陳舊白質損害，腦MRI表現為大的（1-2厘米）、多灶位於幕上或幕下白質、灰質尤其基底節和丘腦，少數患者表現為單發孤立大病灶，脊髓可表現為瀰漫性髓內異常信號伴有不同程度強化。另外IPMSSG對復髮型和多相型ADEM進行了概念規範：復髮型ADEM：在第1次ADEM事件3個月之後或完整的激素治療1個月之後，出現新的ADEM事件，但是新事件只是時間上的復發，沒有空聞的多發，症狀和體徵與第1次相同，影像學發現僅有舊病灶的擴大，沒有新的病灶出現。多相型DEM(MDEM)：在第1次ADEM事件3個月之後或完整的激素治療1個月之後，出現了新的ADEM事件，而且新的事件不管在時間上，還是在空間上都與第1次不同，因此症狀、體徵以及影像學檢查都有新的病灶出現。

鑑別診斷

依據不同的MRI特點，將ADEM的鑑別診斷進行分類，若為多灶腦實質損害，需與MS、NMO譜病、原發中樞神經系統血管炎、紅斑狼瘡、白塞病、神經結節病、橋本氏腦病、線粒體腦病、病毒性腦炎相鑑別；若為雙側丘腦或紋狀體病灶，需與靜脈竇血栓、急性壞死性腦病、雙側丘腦膠質瘤、Leigh病、西尼羅河病毒腦炎、EB病毒腦炎、日本腦炎等鑑別；若為雙側瀰漫性白質病灶，需與腦白質營養不良、中毒性白質腦病、膠質瘤病等鑑別；若伴有瘤樣脫髓鞘病變需與星形細胞瘤鑑別。下面重點介紹與病毒性腦炎、MS、NMO、原發中樞神經系統血管炎的鑑別。

ADEM與病毒性腦炎

二者均可出現發熱、頭痛、意識障礙和精神行為異常，但病毒性腦炎為病毒侵犯腦實質，腦實質損傷的症狀更重更突出，腦脊液檢查病毒抗體滴度增高或病毒PCR陽性，腦MRI表現以皮層損害為主，而ADEM除腦損害外可出現視神經、脊髓和周圍神經的損害，腦MRI表現為瀰漫性的長T1、長T2異常信號，以白質損害為主。二者對藥物治療反應不同，病毒性腦炎治療周期長、且易殘留認知障礙，而ADEM對激素反應多良好，預後較好。

ADEM和MS

首次發病的MS和ADEM需要鑑別，國際小兒多發性硬化研究組發表了ADEM和MS的鑑別診斷共識：ADEM發病年齡較小，男女性別無差異，MS發病年齡多在少年以後，女性多於男性；ADEM多有前驅感染或疫苗接種，MS不一定有；ADEM多有腦病症狀，可有癲癇發作，MS很少有；ADEM多為單相病程，MS多次發作；ADEM的MRI表現可見到灰白質大片病灶，好轉後病變可消失或顯著減小，MS隨時間進展多有復發和新發病灶出現；ADEM腦脊液白細胞常有不同程度增多，OB陰性；MS腦脊液白細胞很少超過50，OB陽性者多；對糖皮質激素的反應ADEM優於MS。

復髮型和多相型ADEM與MS有本質的不同，ADEM在復發間期沒有慢性脫髓鞘發生，而MS患者即使沒有臨床可見的發作，病理上也存在慢性炎性脫髓鞘。復髮型和多相型ADEM的核磁特點與MS不同，ADEM患者的MRI病灶最終會完全消失或顯著好轉，而MS的患者會不斷出現無症狀的病灶，累積到一定程度又出現症狀；MS的病理和影像均表現為邊緣清晰的斑塊。Mikaeloff 等通過對132名兒童患者隨訪5年余發現復發（相同或不同部位均可）與以下因素相關：視神經受累、脫髓鞘病家族史、核磁符合Barkhof多發性硬化的標準，以及首次發作後未遺留後遺症。

ADEM 與NMO譜病

NMO的腦損害包括丘腦、間腦、三四腦室及側腦室旁，累及間腦和丘腦時可出現意識障礙和認知障礙，因此首次發病的NMOSD伴有間腦或丘腦損害、或瀰漫性腦白質損害者，很難與ADEM鑑別，ADEM更易累及皮層灰質、灰白交界，病灶散在、多發，而NMO多累及水通道蛋白周圍腦室-導水管-中央管旁組織；另外，NMOSD患者AQP-4Ab多陽性，而ADEM者多為陰性。近來有以ADEM的臨床和影像表現首發的NMOSD的報導，說明密切隨訪的重要性。

ADEM與原發中樞神經系統血管炎

原發中樞神經系統血管炎的特點包括：間斷或持續的頭痛，伴有局灶或多灶的神經功能缺損，是慢性復發性疾病，可累及灰白質，由於是小血管炎血管造影多正常，腦活檢有助於診斷。

疾病治療

目前沒有關於ADEM藥物治療的大規模、多中心、隨機、安慰劑對照試驗。糖皮質激素被廣泛認為是一線治療（class Ⅳ）。激素套用的藥物選擇、劑量和減量方法尚未統一，一項回顧性研究發現靜點甲強龍優於地塞米松。甲強龍的使用方法：20-30mg/kg (最大劑量不超過1g)/d，靜點3-5天，繼之以強的松1-2mg/kg/d口服1-2個星期，隨後逐漸減量，4-6周停用，若激素減量時間小於3周，將增加復發的風險。Dale等研究發現，復發的患者激素使用的平均時間為3.2周，而未復發者的激素使用時間為6.3周。若激素不耐受或有使用禁忌，或效果不佳，IVIG是二線治療藥物，IVIG的使用方法：2g/kg（總量），分2-5天靜點。血漿交換：主要是對體液免疫產生調節作用，可清除病理性抗體、補體和細胞因子，用於對激素無反應的急性暴發性CNS脫髓鞘疾病，隔日進行5-7次交換，副作用有貧血，低血壓、免疫抑制和感染等。其他免疫抑制劑，如環磷醯胺，僅有用於成人激素無反應的ADEM患者。具體用量：500-1000mg/m2，一次靜點，或在第1，2，4，6和8天分次給予。嚴重副作用有繼發惡性腫瘤、不育、出血性膀胱炎、充血性心力衰竭、免疫抑制、感染、stevens-Johnson綜合徵、肺間質纖維化等。

疾病預後

在兒童患者預後良好，成人研究少。幾項有關兒童ADEM的研究表明57-94%的患者完全康復，死亡罕見，死亡者多為病灶伴有出血或高顱壓。康復的時間為0.25到6月，遺留神經功能缺損者可表現為：運動障礙、感覺異常、視力損害、認知下降、癲癇等。