心肌衰老中mtDNA甲基化的作用及分子機制

《心肌衰老中mtDNA甲基化的作用及分子機制》是依託西安交通大學，由劉健康擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：心肌衰老中mtDNA甲基化的作用及分子機制
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：劉健康
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

衰老心臟心肌細胞易損性增加是老年人群心臟病發病和致死率增高的主要原因，而線粒體穩態(功能、生成、降解和動態變化)失衡可能是導致心肌結構和功能衰退及易損性增加的重要因素，但心肌衰老中mtDNA甲基化是否發生改變並影響線粒體穩態尚無報導。近期我們發現衰老小鼠心肌線粒體中DNA甲基轉移酶1顯著升高，同時mtDNA編碼的呼吸鏈亞基mRNA水平顯著降低，提示mtDNA甲基化可能調控心肌衰老。我們據此假設：心肌衰老中mtDNA甲基化水平增高，影響線粒體穩態，使心肌結構和功能失常及易損性增加。本課題將利用細胞和動物的衰老模型繪製心肌衰老中的mtDNA甲基化圖譜；並採用基因操作技術闡明mtDNA甲基化影響線粒體穩態和心肌功能的分子機制；最後通過靶向調控mtDNA甲基化確認其影響線粒體穩態進而調控心肌衰老的研究假設。本課題有望從線粒體表觀遺傳學角度揭示心肌衰老的新機制，並為衰老相關心臟病的防治提供新靶點。

結題摘要

近年來表觀遺傳學在衰老及代謝紊亂相關疾病的研究中得到了廣泛關注。線粒體作為細胞的能量工廠，其穩態失衡是導致衰老及代謝紊亂相關疾病的重要因素，但mtDNA甲基化是否影響線粒體穩態尚待闡明。在本課題中，我們發現mtDNA甲基化能夠通過調控線粒體穩態，參與衰老相關心肌重塑及代謝紊亂疾病。本課題取得的主要研究進展如下：（1）明確mtDNA甲基化能夠調控線粒體穩態。在棕櫚酸誘導的ROS升高和線粒體穩態失衡模型中，發現DNMT1的線粒體定位增多，mtDNA多個區域的甲基化程度升高，同時mtDNA編碼基因轉錄水平降低；線性相關分析發現mtDNA甲基化頻率與mtDNA編碼基因的轉錄水平以及線粒體複合物活性呈負相關；（2）發現mtDNA甲基化參與調控心肌衰老和衰老相關代謝紊亂。在高脂飲食誘導的代謝紊亂小鼠中得到單鹼基解析度的mtDNA甲基化圖譜，在衰老小鼠和AngⅡ誘導的心肌肥大模型小鼠的心肌線粒體中發現DNMT1的線粒體定位增多，同時mtDNA編碼基因轉錄水平降低；（3）明確參與mtDNA甲基化調控的主要分子為DNMT1，發現DNMT1過表達後其線粒體轉位增多，通過調控mtDNA的甲基化水平進一步調節mtDNA編碼基因轉錄水平及線粒體功能；（4）發現AMPK可能作用於DNMT1上游，通過促進DNMT1的線粒體轉位調控mtDNA甲基化；（5）篩選調控mtDNA甲基化的功能分子，發現羥基酪醇可能通過調節mtDNA COX2基因的甲基化水平改善線粒體複合物Ⅳ的活性。綜上所述，本課題從線粒體表觀遺傳學角度揭示了線粒體穩態失衡參與心肌衰老和衰老相關代謝紊亂的新機制，並為衰老相關代謝綜合徵和心臟病的防治提供了新靶點，較好地豐富了衰老的自由基和線粒體理論。