《AluYb8MYH與線粒體氧化損傷及年齡相關疾病風險機制研究》是依託南京大學，由王亞平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：AluYb8MYH與線粒體氧化損傷及年齡相關疾病風險機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王亞平
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
MYH是細胞鹼基切割修復系統的重要基因，其產物特異性地識別並修復細胞DNA氧化損傷產生的8-OHdG，維持細胞核及線粒體基因組的穩定。申請者近期發現，國人MYH基因存在AluYb8插入變異-AluYb8MYH，屬常見變異。初步研究揭示，AluYb8MYH純合型攜帶者細胞MYH 1型蛋白（MYH1，線粒體DNA損傷修復功能）表達明顯受抑，細胞基因組中8-OHdG含量增加，糖尿病、自身免疫病患者中AluYb8MYH純合基因型頻率增高。強烈提示，AluYb8MYH可使細胞氧化損傷修復功能受損，衰老和年齡相關疾病發生風險增高，存線上粒體功能損傷機制。鑒於此申請者提出AluYb8MYH與線粒體氧化損傷及年齡相關疾病風險機制研究，對比分析氧化壓力、AluYb8MYH基因型、線粒體功能障礙、細胞衰老與凋亡調控的分子機制。項目實施可為尋找年齡相關疾病防治干預靶點提供新的路徑，具有重要的理論和臨床實踐意義。
結題摘要
課題組前期研究發現，國人MUTYH基因（又稱MYH）存在AluYb8插入變異—AluYb8MUTYH。初步研究揭示，AluYb8MUTYH變異攜帶者細胞基因組中8-OHdG含量增加，可增高衰老相關性疾病的發病風險，並提示可能與線粒體氧化損傷修復功能受損有關。在此基礎上，本項目深入探討AluYb8MUTYH基因型與線粒體功能障礙、細胞衰老/凋亡調控的分子機制。在擴大分析其與年齡相關疾病發生相關性的同時，探討該變異與切割修復系統（BER）其它基因變異在疾病發生中的關係。本項目實施取得的重要進展包括：穩定建立以原代培養臍帶成纖維細胞為基礎的“細胞基因型—氧化應激—線粒體損傷—細胞功能狀態”的體外研究體系；研究揭示AluYb8MUTYH改變了MUTYH的表達模式，導致線粒體定位的MUTYH基因1型蛋白表達顯著下調；mtDNA氧化損傷修復功能受損，AluYb8MUTYH攜帶者細胞線粒體mtDNA拷貝數降低，細胞功能線粒體減少；多病種、大樣本分析確認，AluYb8MUTYH變異可明顯提高多種衰老相關疾病發生、併發症的產生風險，且與細胞BER、P53等基因變異在疾病發生中存在協同效應。考慮到MUTYH基因在細胞中的基本生物學作用，及AluYb8MUTYH在人群中的較高等位基因頻率，本項目進展對於增進年齡相關疾病的防治，具有明確的理論和實踐意義。
