股骨頭壞死概述,幹細胞的套用,內源性調控,外源性調控,幹細胞治療股骨頭壞死,幹細胞治療股骨頭壞死原理,幹細胞治療股骨頭壞死需要注意什麼,
股骨頭壞死概述
股骨頭壞死，中醫稱“骨蝕”。中醫認為機體體質虛弱，抗病能力低下，肝腎精血不足，致使骨質疏鬆，是股骨頭缺血性壞死的潛在原因。病變涉及肝、脾、腎。腎為先天之本，主骨生髓，腎健則髓生，髓滿則骨堅。反之，則髓枯萎，失去應有的再生能力。肝主筋藏血與腎同源，二者榮衰與共，若肝臟受累、藏血失司，不能正常調節血量，血液營運不周，營養難濟，是造成股骨頭壞死的重要因素。脾主運血，脾失健運、無化氣源，則筋骨肌肉皆無氣以生。病變發生後，骨與軟骨挫裂傷，氣血不通暢，經脈瘀阻，血行障礙，肢體失去營養，再生和修復能力減退，因而產生本病。
自1888年世界醫學界首次認識股骨頭壞死這一疾病至今，股骨頭壞死已由少見病轉變為多發病、常見病。尤其是激素的問世及其廣泛套用以來，股骨頭壞死的發病率逐漸上升。加之交通工具變革後變通事故的增多，人們生活方式的改變均使得該病患者數量劇增。據不完全統計，目前全世界股骨頭壞死3000萬人，我國約有400萬人。最新的調查表明，股骨頭壞死的發生無明顯性別差異，任何年齡均可患病，而有過激素套用史、髖部外傷史、酗酒史、相關疾病史者發病的機率明顯增多。
股骨頭壞死可發生於任何年齡但以31-60歲最多，無性別差異，開始多表現為髖關節或其周圍關節的隱痛、鈍痛，活動後加重，進一步發展可導致髖關節的功能障礙，股骨頭壞死嚴重影響患者的生活質量和勞動能力，若治療不及時，還可導致終身殘疾。
幹細胞的套用
內源性調控
幹細胞自身有許多調控因子可對外界信號起反應從而調節其增殖和分化，包括調節細胞不對稱分裂的蛋白，控制基因表達的核因子等。另外，幹細胞在終末分化之前所進行的分裂次數也受到細胞內調控因子的制約。
（1）細胞內蛋白對幹細胞分裂的調控
幹細胞分裂可能產生新的幹細胞或分化的功能細胞。這種分化的不對稱是由於細胞本身成分的不均等分配和周圍環境的作用造成的。細胞的結構蛋白，特別是細胞骨架成分對細胞的發育非常重要。如在果蠅卵巢中，調控幹細胞不對稱分裂的是一種稱為收縮體的細胞器，包含有許多調節蛋白，如膜收縮蛋白和細胞周期素A。收縮體與紡錘體的結合決定了幹細胞分裂的部位，從而把維持幹細胞性狀所必需的成分保留在子代幹細胞中。
（2）轉錄因子的調控
在脊椎動物中，轉錄因子對幹細胞分化的調節非常重要。比如在胚胎幹細胞的發生中，轉錄因子Oct3/4是必需的。Oct3/4是一種哺乳動物早期胚胎細胞表達的轉錄因子，它誘導表達的靶基因產物是FGF-4等生長因子，能夠通過生長因子的旁分泌作用調節幹細胞以及周圍滋養層的進一步分化。Oct4缺失突變的胚胎只能發育到囊胚期，其內部細胞不能發育成內層細胞團 [1]。另外白血病抑制因子（LIF）對培養的小鼠ES細胞的自我更新有促進作用，而對人的成體幹細胞無作用，說明不同種屬間的轉錄調控是不完全一致的。又如Tcf/Lef轉錄因子家族對上皮幹細胞的分化非常重要。Tcf/Lef是Wnt信號通路的中間介質，當與β-Catenin形成轉錄複合物後，促使角質細胞轉化為多能狀態並分化為毛囊。
外源性調控
除內源性調控外，幹細胞的分化還可受到其周圍組織及細胞外基質等外源性因素的影響。
（1）分泌因子
間質細胞能夠分泌許多因子，維持幹細胞的增殖，分化和存活。有兩類因子在不同組織甚至不同種屬中都發揮重要作用，它們是TGFβ家族和Wnt信號通路。比如TGF家族中至少有兩個成員能夠調節神經嵴幹細胞的分化。最近研究發現，膠質細胞衍生的神經營養因子（GDNF）不僅能夠促進多種神經元的存活和分化，還對精原細胞的再生和分化有決定作用。GDNF缺失的小鼠表現為幹細胞數量的減少，而GDNF的過度表達導致未分化的精原細胞的累
積。Wnts的作用機制是通過阻止β-Catenin分解從而激活Tcf/Lef介導的轉錄，促進幹細胞的分化。比如線上蟲卵裂球的分裂中，鄰近細胞誘導的Wnt信號通路能夠控制紡錘體的起始和內胚層的分化。
（2）膜蛋白介導的細胞間的相互作用
有些信號是通過細胞-細胞的直接接觸起作用的。β-Catenin就是一種介導細胞粘附連線的結構成分。除此之外，穿膜蛋白Notch及其配體Delta或Jagged也對幹細胞分化有重要影響。在果蠅的感覺器官前體細胞，脊椎動物的胚胎及成年組織包括視網膜神經上皮、骨骼肌和血液系統中，Notch信號都起著非常重要的作用。當Notch與其配體結合時，幹細胞進行非分化性增殖；當Notch活性被抑制時，幹細胞進入分化程式，發育為功能細胞。
（3）整合素（Integrin）與細胞外基質
整合素家族是介導幹細胞與細胞外基質粘附的最主要的分子。整合素與其配體的相互作用為幹細胞的非分化增殖提供了適當的微環境。比如當β1整合素喪失功能時，上皮幹細胞逃脫了微環境的制約，分化成角質細胞。此外細胞外基質通過調節β1整合素的表達和激活，從而影響幹細胞的分布和分化方向。
·2.3 幹細胞的可塑性
越來越多的證據表明，當成體幹細胞被移植入受體中，它們表現出很強的可塑性。通常情況下，供體的幹細胞在受體中分化為與其組織來源一致的細胞。而在某些情況下幹細胞的分化並不遵循這種規律。1999年Goodell等人分離出小鼠的肌肉干細胞，體外培養5天后，與少量的骨髓間質細胞一起移植入接受致死量輻射的小鼠中，結果發現肌肉干細胞會分化為各種血細胞系。這種現象被稱為幹細胞的橫向分化（trans-differentiation）[5]。關於橫向分化的調控機制目前還不清楚。大多數觀點認為幹細胞的分化與微環境密切相關。可能的機制是，幹細胞進入新的微環境後，對分化信號的反應受到周圍正在進行分化的細胞的影響，從而對新的微環境中的調節信號做出反應。 克隆豬、克隆羊，其技術的機制原理和幹細胞是一致的。
幹細胞治療股骨頭壞死
幹細胞治療股骨頭壞死原理
目前治療股骨頭壞死的最為尖端的技術是幹細胞治療股骨頭壞死，也是療效中最好的一種手段，幹細胞治療股骨頭壞死的原理在於存在於紅骨髓中骨髓基質幹細胞有著很好的成骨能力，它的歷史可追溯於1869年Goujon發現紅骨髓（ARBM）具有成骨作用的研究報導，近年來許多學者經過大量動物實驗並在臨床套用中獲得成功。我們知道，紅骨髓具有很好的成骨能力，而它的成骨能力來源於中胚層骨髓基質的間充質幹細胞,它具有多種分化潛能,這種骨髓基質中所含的多能幹細胞，學者Owen稱其為骨髓基質幹細胞(bone marrow stem cell，BMSC)，它可以在體內無誘導下骨化，稱為確定性骨源性前體細胞，也稱作骨源性幹細胞，但是在特定的理化條件與細胞因子的誘導下,骨髓基質中骨源性幹細胞誘導成骨活性最強,尤其是在骨缺損，特別在股骨頭壞死的缺損修復與重建過程中骨髓的促進骨生成作用明顯增強，是骨癒合過程中骨化的重要細胞。正因為如此，幹細胞移植治療股骨頭壞死療效如此之好，讓無數專家學者得以對此關注，對此得以佩服，通過專家們的不斷努力研究，幹細胞移植治療股骨頭壞死以不再是一個神話。
幹細胞治療股骨頭壞死需要注意什麼
幹細胞治療股骨頭壞死前需進行嚴格的體格及輔助檢查，包括血常規、出凝血時間、心肝腎功能、手術感染八項以及必要時核磁共振檢查等。待結果出來以後，醫師會決定是否實施幹細胞治療。 治療前兩周需要進行常規的骨髓穿刺術，在局部麻醉下抽取15-20ml骨髓。將骨髓標本送到細胞治療中心，交於試驗室工作人員，細胞經過兩周培養後，會安排手術，就可以進行治療了。
注意的問題
1、向醫生詳細如實提供既往疾病史、過敏史;
2、手術治療後嚴格遵守醫護人員遺囑，做好護理和功能鍛鍊。一般而言，手術後儘早下床活動，以避免手術併發症。
3、如治療後出現任何不適，都要及時向醫護人員匯報;
4、注意隨訪時間。隨訪時主管醫師會依據病情，為患者的下一步治療提供適宜的方案。隨訪最好每6個月一次，最長時間為2年。
幹細胞移植是幹細胞治療股骨頭壞死的一種有效方法。因此，股骨頭壞死的早發現治療是非常重要的。早期股骨頭壞死症狀不明顯，因此，如果出現髖部疼痛等異常症狀時，要及時提高警惕，到醫院檢查診斷，如果是股骨頭壞死也能夠儘早治療，早日恢復健康。
