Peramivir ，又名RWJ2270201或BCX - 1812，相對分子量為328.41ku，是一個新穎的環戊烷類抗流感病毒藥物，是繼扎那米韋(Zanamivir)和奧司他韋(Oseltamivir)研發成功並於1999年上市之後的又一新型流感病毒NA抑制劑。2013年4月5日，國家食品藥品監督管理總局批准了抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液，現有臨床試驗數據證明其對甲型和乙型流感有效。
基本介紹
- 中文名：帕拉米韋
- 外文名：Peramivir
- 分子式：C15H28N4O4
- 相對分子量：328.41
- CAS號：330600-85-6
基本信息,藥品簡介,作用機理,相關研究,藥效學,藥動學,臨床試驗,國內套用,審評概述,內容,研究,優越性,加速上市,
基本信息
中文名稱：帕拉米韋
CAS NO.：1041434-82-5
中文別名：帕拉米韋三水合物;帕拉米韋三水合物PERAMIVIR;帕拉米韋水合物
英文名稱：Peramivir Trihydrate
英文別名：BCX 1812 trihydrate;Rapiacta trihydrate;RWJ 270201 trihydrate;(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(Acetylamino)-2-ethylbutyl]-4-[(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid hydrate;PeraMivir trihydrate/3(R)-[1(S)-AcetaMido-2-ethylbutyl]-4(R)-guanidino-2(S)-hydroxycyclopentane-1(S)-carboxylic acid;PeraMivir Hydrate
藥品簡介
國家食品藥品監督管理總局6日公布，抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液已獲得加速審批通過。
帕拉米韋是一種新型的抗流感病毒藥物，屬神經氨酸酶抑制劑，現有臨床試驗證明對甲型和乙型流感有效。根據世界衛生組織的通報，H7N9屬於甲型流感病毒亞型，初步試驗結果顯示，神經氨酸酶抑制劑或許會對該病毒起作用。
國家食品藥品監管總局有關負責人介紹，帕拉米韋氯化鈉注射液是我國首個靜脈給藥的神經氨酸酶抑制劑，抗病毒機理與奧司他韋相同，適用於治療甲型流行性感冒。帕拉米韋所開展的臨床試驗以奧司他韋為對照藥，試驗結果顯示其療效和不良反應與奧司他韋均無顯著性差異。
帕拉米韋由美國BioCryst製藥公司的科學家通過基於結構的設計和藥物化學的方法設計和發現。研發團隊由Y.S. Babu博士領導。該藥的分子結構和化學性質在2000年9月的《藥物化學雜誌》首次公布。在被命名為帕拉米韋前，它被稱為BCX-1812。 2009年1月，帕拉米韋獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批准進入研發審批的快速通道，其注射劑並被批准在緊急情況下用於治療某些已知或懷疑甲型H1N1流感住院的患者。國外對帕拉米韋抗病毒的體內外試驗和臨床試驗結果顯示，該藥物能有效抑制各種流感病毒株的複製和傳播過程，具有耐受性好、毒性小等優點。
作用機理
帕拉米韋是Babu等在分析唾液酸、扎那米韋、奧司他韋與NA的互相作用機制及構效關係的基礎上設計併合成的環戊烷衍生物，與環連線的基團有親水的羧基和胍基,以及疏水的異戊基和乙醯氨基，4個極性不同的基團分別作用於流感病毒NA結構中不同的活性位點區域。羧基部分與NA活性位點的3個精氨酸殘基Arg118，Arg292，Arg371形成強烈的分子間作用，乙醯氨基的甲基部分與NA疏水口袋中的Trp 178和Ile 222作用，羰基氧則與Arg152作用；胍基與NA活性位點的Asp 151、Glu 119、Glu 227及Trp 227產生強烈的分子間作用；對於B型流感病毒NA，異戊基部分與Ala 246、Arg 224和Ile222構成的疏水性口袋強烈作用，而對於A型流感病毒NA，異戊基部分作用於Glu 276疏水部分。帕拉米韋分子上多個基團分別作用於流感病毒NA分子的多個活性位點，強烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細胞的複製和釋放。從而有效地預防流感和緩解流感症狀。
相關研究
藥效學
體外作用
Smee等 通過細胞 MDCK 試驗發現帕拉米韋對流感病毒 A/Bayern/07/95, A/Beijing/262/95、A/PR/8/34、和 A/Texas/36/91 H N 的半數抑制濃度IC ≤1. 5 mol/L;對 12株 H N 病毒和 2株禽源 H N 病毒的 IC < 0. 3 mol/L,對 B /Beijing/184/93和 B /Harbin/07/94流感病毒株的 IC <0. 2mol/L,另外 3種 B型流感病毒的 IC 在 0. 8～8 mol/L的範圍內。並且發現在感染病毒後 0～12 h之間給藥 ,抗病毒效果明顯。Bania等 報導 ,帕拉米韋的抗流感病毒譜寬 ,對 23株不同流感病毒株和非流感病毒株的抑制實驗結果表明:帕拉米韋對 A型流感病毒 NA的 IC 為 0. 09～1. 4 nmol/L,對 B型流感病毒 NA的 IC 為 0. 6～11 nmol/L,對其他來源 包括哺乳動物、細菌和其他病毒 NA的IC 都大於 300 mol/L,至少是流感病毒 NA 的10 000倍;扎那米韋對 A型流感病毒 NA的 IC 為0. 3～2. 3 nmol/L,對 B型流感病毒 NA的 IC 為1. 6～17. 0 nmol/L;奧司米韋羧酸鹽對 A型流感病毒 NA的 IC 為 0. 01～2. 2 nmol/L,對 B型流感病毒 NA的 IC 為 6. 4～24. 4 nmol/L。Larisa等 比較了帕拉米韋 ,奧司米韋和扎那米韋 3種 NA抑制劑對 19株來源於流感病人的臨床毒株的抗病毒作用。結果表明 ,帕拉米韋對 A型流感病毒的 IC 為0. 34 mol/L,奧司米韋為 0. 45 mol/L,扎那米韋為 0. 95 mol/L;帕拉米韋對 B型流感病毒的 IC為 1. 36 mol/L,而奧司米韋為 8. 5 mol/L,扎那米韋為 2. 7 mol/L。
體內作用
口服給藥
Govorkova等 發現 ,在藥物預防性試驗中 ,將小鼠人工感染5倍 LD 的 A/HongKong/156/97 H N ,攻毒前 4 h連續 5 d灌服帕拉米韋 , 0. 1 mg·kg ·d 組存活率達 70%; 10mg·kg ·d 組存活率達 100%,並能顯著降低肺組織病毒滴度 ,阻止病毒向腦組織擴散;小鼠接種 5倍 LD A/quail/Hong Kong/G1/97 H N 病毒 ,1. 0 mg·kg ·d 組存活率達到 100% 12/12, P <0. 001 。在治療性試驗中 ,小鼠人工感染 10倍LD A/Hong Kong/156/97 H N ,以 10mg·kg ·d劑量連續 5 d灌服帕拉米韋 ,攻毒後 24 h給藥 ,小鼠存活率達 80%; 36 h後給藥 ,存活率達 60%; 48 h後給藥 ,存活率達 50%;各給藥組在感染後第 7天起 ,沒有小鼠死亡 ,攻毒對照組在感染 8～10 d後全部死亡。
耐藥性
據報導 ,雖然病毒對 NA抑制劑的耐藥率僅約 2%,但現今 ,已有不少耐藥病例的報告。耐藥毒株的產生有兩條途徑:一是由於病毒的RNA發生突變 ,使 NA活性中心的胺基酸 如 119位、292位胺基酸 發生改變 ,酶功能受損;另一途徑是 NA受體結合點發生變化 ,與受體親和力降低。Gubareva等 研究發現 ,病毒 NA的 119或274位的胺基酸殘基發生改變 ,則會出現至少耐一種 NA抑制劑的現象 ,而在病毒 NA的 152或 292位的胺基酸殘基發生改變 ,則會出現 NA抑制劑之間的交叉耐藥現象。Nedyalkova等 發現帕拉米韋的耐藥突變基因存在於病毒 NA的 58位和 211位的胺基酸殘基上 ,而在病毒的 HA上暫時沒有發現耐藥基因的存在。但實驗證實 ,臨床套用的耐藥發生幾率極低 ,不會限制其在臨床上的套用 。
藥動學
當前 ,已有帕拉米韋在雪貂及人上的動力學報導 , 但未見家禽的藥動學報導。Sweet等 報導 ,帕拉米韋在雪貂體內的主要藥動學特徵是:口服吸收快 ,在體內是典型的一級吸收 ,一級消除 ,二室模型;達峰時間是 1 h;靜脈注射給藥的消除半衰期為3. 65 h,同劑量口服給藥的消除半衰期為 3. 2 h;雄性雪貂的口服生物利用度低 ,達到 2. 5%;其表觀分布容積大 ,靜脈注射給藥 10 mg/kg的表觀分布容積為 355 mL/kg。Ganesh等 報導 ,帕拉米韋在感染流感病毒和健康自願受試者中的體內藥動學特徵是:流感病毒患者和健康受試者的表觀分布容積V 為 874 L和 960 L;流感病毒患者和健康受試者的體清除率 Cl 分別為 301和 296 L/h;對 A型流感病毒達到半數有效時 ,曲線下面積 AUC 為1 989 ng·h·mL ,對 B型流感病毒半數有效時 ,AUC為 1 089 ng·h·mL 。
臨床試驗
鐘倩 報導 ,在人體 Ⅰ期臨床試驗中 ,帕拉米韋劑量高達 10 mg/kg、用藥 10 d仍易於耐受。兩項 Ⅱ期臨床研究評估了本品用於二次感染 A型或B型流感病毒患者的抗病毒活性和耐受性 ,結果本品產生劑量依賴性的抗病毒作用。對 A型流感患者 ,口服帕拉米韋 400 mg q. i. d. ×5 d 試驗組和200 mg b. i. d. ×5 d 試驗組的病毒濃度明顯降低 ,與安慰劑相比 ,分別下降 73%和 69%,而奧司米韋試驗組病毒濃度下降 71%。對 B型流感患者 ,口服帕拉米韋 400 mg q. i. d. ×5 d 試驗組和800 mg q. i. d. ×5 d 試驗組使病毒濃度分別下降49%和 61%,而奧司米韋試驗組病毒濃度下降82%。當前還沒有關於帕拉米韋在家禽臨床套用方面的報導。毒性和不良反應Smee等 報導 ,帕拉米韋毒性低 ,劑量達到 1mmol/L 328 g/mL 對細胞無毒性; Sidwell等報導 ,小鼠每天口服帕拉米韋 1 000 mg/kg無毒性;Bantia等 報導 ,小鼠一次性肌肉注射 20 mg/kg無毒性。Freund等 報導 ,神經氨酸酶抑制劑常見的不良反應有噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、頭暈、失眠、胃腸不適、疲乏、咳嗽、鼻塞、咽痛等。
國內套用
審評概述
2013年4月7日，我中心完成了帕拉米韋氯化鈉注射液的技術審評工作。對首次在國內上市的化學藥品，自2012年起我中心均在網站發布該藥品的《審評概述》。現將《帕拉米韋氯化鈉注射液審評概述》予以發布。
內容
流行性感冒（簡稱“流感”）是一種由流感病毒感染引起的呼吸道傳染病。引發流感的病毒一般分為三型，分別為甲型（A）、乙型(B)和丙型（C），容易在人群中爆發、傳播和流行的為甲型。歷史上多次爆發過大規模流感，如1918年的墨西哥流感、1976年美國局部地區豬型流感等。近年來，我國局部地區發生的流感，也是由於甲型流感病毒的變異株引發的。
防控流感的主要治療手段有以下，一是接種疫苗進行預防。WHO每年都根據流感的流行情況預測下一流行季病毒可能的重配和變異情況，為各國提供新的流行毒株，協調全球的流感防控工作。二是化學藥物治療。主要是針對臨床開展對症治療。其中針對病毒的有效化學藥物目前主要有磷酸奧司他韋和扎那米韋。這些藥物發揮作用的靶點主要是針對病毒的神經氨酸酶。三是中藥治療。中醫中藥在流感的防控中發揮著重要作用。
研究
帕拉米韋是一種對流感病毒有治療作用的新型化合物，也屬於神經氨酸酶抑制劑。2008年至2012年，帕拉米韋在我國分別開展了以下臨床研究：
1.健康受試者的單次和多次給藥的人體耐受性試驗；
2.健康受試者的單次和多次給藥的人體藥代動力學試驗；
3.健康受試者的體內和體外的代謝轉化和物料平衡研究；
4.以89例重症甲型流感患者為樣本，開展了一項多中心、隨機、雙盲對照臨床試驗；
5.以470例普通甲型流感患者為樣本，開展了一項多中心、隨機、雙盲、陽性藥和安慰劑平行對照臨床試驗。
結果顯示:帕拉米韋在150mg～600mg劑量範圍內，基本呈線性動力學特徵，主要以原型經腎臟消除，多次給藥未見蓄積現象，性別間差異也很小。清除率在7L/h左右，和人體正常肌酐清除率相近，提示腎臟轉運蛋白在藥物的消除中並沒有起重要作用。
重症流感患者（符合衛生部第三版《甲型H1N1流感診療方案》的重症病例診療標準）的臨床試驗以磷酸奧司他韋為對照藥，主要療效指標按國際通用標準設定（5天后體溫恢復正常率、疾病持續時間）。結果（FAS集）主要療效指標5天后體溫恢復正常率，對照組為97.7%，試驗組95.6%，組間無顯著性差異。疾病持續時間，對照組41.5小時，試驗組40小時，組間無顯著性差異。PPS的結果和FAS相一致。經統計分析，帕拉米韋的療效與陽性藥比較，符合非劣效標準。普通患者的臨床試驗分別以磷酸奧司他韋和安慰劑為對照藥，結果（ITTI集分析）主要療效指標疾病持續時間帕拉米韋600mg組42.5小時、帕拉米韋300mg組34.2小時、磷酸奧司他韋組48.2小時、安慰劑組63.3小時。統計分析顯示，組間比較具有顯著性差異，帕拉米韋兩個試驗組的疾病持續時間均明顯少於安慰劑組，也少於磷酸奧司他韋組。帕拉米韋兩個劑量組與安慰劑比較，優效性結論成立。PPS集結果與ITTI集基本一致。
以上療效和不良反應數據與國際上公布的帕拉米韋研究和使用數據是基本一致的。
綜上，經審評，帕拉米韋的適應症是“用於甲型或乙型流行性感冒。患者應在首次出現症狀48小時以內使用。”臨床使用劑量為，普通患者300mg～600mg，靜脈滴注，一次給藥；重症患者300mg～600mg，靜脈滴注，每日一次，可連用1～5天。兒童通常情況下建議10mg/kg體重，一次給藥；也可以根據病情，連日重複給藥1～5天；單次最大劑量為600mg（兒童用藥的方法主要參考了亞洲的兒童研究數據結果）。
流感的發病人群廣泛，現有的臨床研究結果仍有一定的局限性，且特殊人群的研究（肝功能不全患者、腎功能不全患者、老年患者及合併其他嚴重疾病的患者）尚在進行中，故帕拉米韋的臨床使用應在臨床醫生的嚴格指導下進行，並重點觀察和收集重症患者、病毒株有變異的患者和多次給藥的患者等的臨床使用數據。擴大人群使用後，需要臨床的處方醫生、護士和研製生產者加強實際使用環境下的不良反應監測，制定相應的風險管控計畫。已有的神經氨酸酶類抗流感病毒藥物主要的使用方法為口服和吸入，帕拉米韋注射液為臨床治療在給藥途徑上提供了新的選擇。同時，對其他神經氨酸酶類藥物已經產生耐藥的患者及重症患者可能會提供新的治療選擇。
優越性
此次上市的抗流感藥物帕拉米韋與奧司他韋同屬神經氨酸酶抑制劑，抗病毒機理與奧司他韋相同，適用於治療甲型流行性感冒。帕拉米韋所開展的臨床試驗以奧司他韋為對照藥，試驗結果顯示其療效和不良反應與奧司他韋均無顯著性差異。
帕拉米韋
帕拉米韋奧司他韋是口服製劑，不便於重症患者使用，並且由於其上市時間相對早，發現出現耐藥性。帕拉米韋與奧司他韋結構不同，適用於對奧司他韋耐藥的患者的治療；此外，由於帕拉米韋是注射劑，半衰期長，臨床使用還具有起效快、持續時間長的特點。帕拉米韋的批准上市，對於流感重症患者、無法接受吸入或口服藥品治療的患者、對奧司他韋產生耐藥的患者提供了新的治療選擇。
加速上市
SARS、禽流感和甲流發生後，國家對有關可能引發突發公共衛生事件的藥物研發工作給予高度關注。對於大流感抗病毒藥物、愛滋病藥物及抗耐藥結核藥物等領域的研發和申請，藥品審評審批部門給予了高度的重視，採取了新的審評策略和措施，加快其上市進程。這些措施包括：積極跟蹤國際方面的研究進展；審評早期介入，與申請人建立溝通交流的機制；審評資源傾斜，建立相應的工作團隊；適時協調樣品檢驗與生產現場核查等。所有這些措施，目的就是要加速這類藥品的上市，儘早為公眾的健康服務。
藥品審評審批部門採取上述措施，在充分科學論證的基礎上，加速了帕拉米韋氯化鈉注射液的審評審批。
