扎那米韋（zanamivir）化學名為5-乙醯氨基-4-[(氨基亞氨基甲基)-氨基]-2,6-脫水-3,4,5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸，無色結晶固體，分子式為C12H20N4O7，分子量為332.31000，密度為1.75 g/cm，熔點為256ºC (dec.)。
基本介紹
- 中文名：扎那米韋
- 外文名：zanamivir
- CAS：139110-80-8
- 分子式：C12H20N4O7
化合物簡介,基本信息,物化性質,分子結構數據,生產方法,用途,化合物相關藥品,藥品名稱：,成份：,所屬類別：,性狀：,適應症：,規格：,用法用量：,不良反應：,禁忌：,注意事項：,孕婦及哺乳期婦女用藥：,兒童用藥：,老年用藥：,藥物相互作用：,藥物過量：,臨床試驗：,藥理毒理：,藥代動力學：,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：扎那米韋
英文名稱：zanamivir
英文別名：GG167;ZanamivirHydrate;4-Guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid;4-Guanidino-Neu5Ac2en;Zanamir;Unii-L6o3xi777i;
CAS號：139110-80-8
分子式：C12H20N4O7
分子量：332.31000
結構式：
精確質量：332.13300
PSA：198.22000
物化性質
外觀與性狀：無色結晶固體
密度：1.75 g/cm
熔點：256ºC (dec.)
分子結構數據
1、 摩爾折射率：71.55
2、 摩爾體積（cm/mol）：189.6
3、 等張比容（90.2K）：562.3
4、 表面張力（dyne/cm）：77.3
5、 極化率（10-24cm3）：28.36
生產方法
將5-乙醯氨基-4,7,8,9-四-O-乙醯基-2,3,5-三脫氧-D-甘油基-D-半乳糖壬-2-烯吡喃糖醇溶於苯和甲醇中,在室溫和攪拌下,滴加BF3Et2O,加入乙酸乙酯,依次用飽和碳酸氫鈉、水洗、濃縮,加入水和乙酸,攪拌。加入乙酸乙酯,用5%碳酸氫鈉、水洗、濃縮。得到的物質矽膠柱層析,得4位O-乙醯基水解產物。該化合物溶於無水二氯甲烷和吡啶,滴加含三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液,攪拌。減壓濃縮至乾,得到的物質溶於含疊氮鈉和四丁基硫酸氫銨的二甲基甲醯胺溶液,在室溫攪拌。減壓濃縮至乾,得到的物質加入乙酸乙酯和水,分出有機層,水洗、乾燥、濃縮。得到的物質矽膠柱層析,得4位疊氮化產物。該化合物溶於吡啶,在室溫用硫化氫鼓泡,通入氮氣。減壓蒸出吡啶,得到的物質矽膠柱層析,得4位還原為氨基的產物。在冰浴冷卻下,將該化合物加到含犛甲基硫脲的水中,反應後,放入離子交換樹脂柱中,先用冷水洗, 再用氨水展開。得到的流出液經減壓濃縮至乾,得到的物質用矽膠柱層析,得扎那米韋。
用途
用於治療A型和B型流感。神經氨酸酶抑制劑。該品通過抑制流感病毒的神經氨酸酶,從而改變了流感病毒在感染細胞內的聚集和釋放。適用於流感症狀出現不到2天的成人或12歲以上青少年的A型或B型流感病毒引起的無併發症的急件感染的治療。
化合物相關藥品
藥品名稱：
【通用名稱】 扎那米韋吸入粉霧劑
【商品名稱】 依樂韋
【英文名稱】 Zanamivir Powder for Inhalation
【漢語拼音】 Zha Na Mi Wei Xi Ru Fen Wu Ji
成份：
本品主要成份為扎那米韋。化學名稱：5-乙醯氨基-4-[(氨基亞氨基甲基)-氨基]-2,6-脫水-3,4,5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸。分子式：C12H20N4O7，分子量：332.3
所屬類別：
化藥及生物製品 >> 抗微生物藥 >> 抗病毒藥 >> 其他抗病毒藥
性狀：
本品為泡囊型吸入粉霧劑，內容物為白色或類白色粉末。
適應症：
用於成人和7歲及7歲以上兒童的甲型和乙型流感治療。治療應儘早開始，且不應晚於感染初始症狀出現後48小時（見【注意事項】）。治療甲型和乙型流感時，抗病毒藥物非必需使用的藥物，因此使用本品治療流感時，應慎重考慮其必要性。
規格：
5mg/泡（以扎那米韋計）
用法用量：
每日2次，每次兩吸（2×5mg），連續5天，每天的總吸入劑量為20mg。為達到最大治療效果，症狀出現後儘快開始治療（沒有資料支持在流感症狀出現48小時候套用本品會有效）。本品在給藥方式為經口吸入，使用提供的碟形吸入器--旋達經口吸入肺部給藥。如果患者在使用本品同時要套用其他吸入藥物，如速效支氣管擴張劑，請再使用本品前使用其他藥物（見【注意事項】）。
腎功能不全患者
無需調整劑量（見【藥代動力學】）。
肝功能不全患者
扎那米韋在肝臟不被代謝，因此無需調整劑量（見【藥代動力學】）。
老年患者
老年患者（≥65歲）使用扎那米韋的經驗有限。但是基於扎那米韋的藥代動力學特性，無需調整用藥劑量（見【藥代動力學】）。
兒童
無需調整劑量（見【藥代動力學】）。當兒童使用扎那米韋時，應在成年人監護下使用。
腎功能不全患者
無需調整劑量（見【藥代動力學】）。
肝功能不全患者
扎那米韋在肝臟不被代謝，因此無需調整劑量（見【藥代動力學】）。
老年患者
老年患者（≥65歲）使用扎那米韋的經驗有限。但是基於扎那米韋的藥代動力學特性，無需調整用藥劑量（見【藥代動力學】）。
兒童
無需調整劑量（見【藥代動力學】）。當兒童使用扎那米韋時，應在成年人監護下使用。
不良反應：
雖僅批准本品用於甲型和乙型流感的治療，但從未臨床用藥提供更多安全性信息，確保臨床用藥安全形度考慮，本項內容納入了本品在國外進行的預防性研究的安全信息。
藥物臨床試驗中不良反應的發生率可能不能反映實際情況下不良反應的發生率。本品臨床試驗使用的空白對照由吸入乳糖粉末組成，也是活性藥物的溶媒；因此在不同治療組出現的相似的不良反應發生頻率可能與乳糖溶媒的吸入相關。
流感治療
成人和青少年患者臨床試驗：發生率≥1.5%的不良事件情況詳見表1。該表顯示12歲及以上人群接受扎那米韋10mg每日兩次治療，接受扎那米韋所有給藥方案和空白對照的不良事件發生情況（安慰劑與扎那米韋之際採用相同的乳糖載體）。
藥物臨床試驗中不良反應的發生率可能不能反映實際情況下不良反應的發生率。本品臨床試驗使用的空白對照由吸入乳糖粉末組成，也是活性藥物的溶媒；因此在不同治療組出現的相似的不良反應發生頻率可能與乳糖溶媒的吸入相關。
流感治療
成人和青少年患者臨床試驗：發生率≥1.5%的不良事件情況詳見表1。該表顯示12歲及以上人群接受扎那米韋10mg每日兩次治療，接受扎那米韋所有給藥方案和空白對照的不良事件發生情況（安慰劑與扎那米韋之際採用相同的乳糖載體）。
接受扎那米韋給藥患者的其他不良反應發生率<1.5%，包括不適，疲倦，發熱，腹痛，肌痛，關節痛，蕁麻疹。
Ⅲ期試驗最常見的實驗室異常，包括肝酶的升高，CPK升高，淋巴細胞減少，及嗜中性粒細胞減少。在扎那米韋組和空白對照組實驗室異常發生的比例相似。
兒童患者臨床試驗：在2個Ⅲ期試驗中，發生率≥1.5%的不良事件情況見表2.該表顯示了接受扎那米韋10mg每日兩次治療和接受安慰劑的5-12歲兒童不良事件發生情況（安慰劑與扎那米韋之際採用相同的乳糖載體）。
在表2所述的2項研究的其中1項研究中，從沒有急性流感樣疾病、接受研究性預防方案扎那米韋的兒童（5至12歲）中得到一些補充的信息：132例兒童接受扎那米韋，145例患者接受安慰劑。在這些兒童中，扎那米韋組比安慰劑組報告鼻部體徵和症狀（扎那米韋20%，安慰劑9%）、咳嗽（扎那米韋16%，安慰劑8%）和咽喉/扁桃體不適與疼痛（扎那米韋11%，安慰劑6%）更為頻繁。在彝族慢性肺病患者中，7名接受扎那米韋的患者中有7例而12例接受安慰劑的患者中有5例報告了下呼吸道不良事件（描述為哮喘、咳嗽或病毒性呼吸道感染，包括流感樣症狀）。
流感預防
家庭/暴露後預防研究：在2項預防研究中發生率≥1.5%的不良事件列表見表3.該表列出了接受扎那米韋10mg每天一次連續10天的，年齡≥5歲的患者發生的不良事件。
流感預防
家庭/暴露後預防研究：在2項預防研究中發生率≥1.5%的不良事件列表見表3.該表列出了接受扎那米韋10mg每天一次連續10天的，年齡≥5歲的患者發生的不良事件。
*在預防性研究中，將流感樣疾病相關的症狀記錄為不良事件，在冬天呼吸病易發季節入選受試者，在這期間發生的任何症狀都記錄為不良事件。
社區預防研究：在2項預防研究中發生率≥1.5%的不良事件列在表4中。該表列出了接受扎那米韋10mg每天一次連續28天，年齡≥5歲的患者發生的不良事件。
社區預防研究：在2項預防研究中發生率≥1.5%的不良事件列在表4中。該表列出了接受扎那米韋10mg每天一次連續28天，年齡≥5歲的患者發生的不良事件。
臨床試驗數據
扎那米韋經口吸入給藥後的耐受性良好。在臨床研究中，包括對那些高危險患者（老人和伴有某些慢性疾病的患者）所進行的研究，扎那米韋和安慰劑組中發生的不良反應相似。
上市後經驗
已有的臨床用藥經驗中在以下方面發現過以下不良事件,包括免疫系統症狀(免疫反應或類免疫反應，包括口咽部水腫),精神神經症狀(譫妄，包括如意識水平改變、意識錯亂、行為異常、妄想症、幻覺、躁動、焦慮、噩夢症狀等症狀),心臟(心律不齊、暈厥),神經(癲癇),呼吸(支氣管痙攣、呼吸困難)以及皮膚(面部水腫；蕁麻疹；皮疹，包括嚴重的皮膚反應）。
在扎那米韋吸入粉霧劑(Rotadisk)批准後使用期間發現了以下事件，這些事件也會扎那米韋吸入粉霧劑(Rotacaps)製劑相關。扎那米韋注射劑尚未產生上市後數據；但以下事件可能也會與該製劑相關。
很常見：≥1/10；常見：≥1/100且<1/10；不常見：≥1/1000且<1/100；罕見：≥1/10000且<1/1000；很罕見：<1/10000。
免疫系統異常
很罕見：敏型反應，包括過敏樣和類過敏性反應、面部和口咽水腫。
神經系統異常
很罕見： 在出現流感症狀的患者中，曾有吸入扎那米韋後立即發生血管-迷走樣反應報告，如發熱和脫水。
呼吸、胸廓和縱膈異常
很罕見：支氣管痙攣、呼吸困難
皮膚和皮下組織異常
很罕見：皮疹，蕁麻疹
很罕見：重度皮膚反應，包括多形性紅斑、Stevens-Johnson 綜合徵、中毒性表皮壞死溶解
禁忌：
本品禁用於對扎那米韋或乳糖過敏患者。
注意事項：
警告及重要注意事項
流行性感冒感染可能伴有氣道的高反應性增加。在因流行性感冒而接受治療的患者中，曾有在使用扎那米韋後出現支氣管痙攣和/或呼吸功能降低的極罕見報告，其中部分患者既往並無任何呼吸道疾病史。任何出現此類反應的患者均應停用扎那米韋，並就醫檢查。並有潛在呼吸道疾病的患者，在使用吸入扎那米韋時，應當隨時備妥速效支氣管擴張劑（見用法和用量）。
扎那米韋吸入粉霧劑不得臨時配成溶液，通過噴霧或機械通氣給藥。曾有住院流感患者接受通過噴霧或機械通氣給藥的扎那米韋吸入粉霧劑的報告，包括 1 個致死病例，據報告這種製劑中的乳糖破壞了裝置的適當功能。扎那米韋吸入粉霧劑，必須只能通過隨藥提供的裝置給藥（見用法和用量）。
流感可以伴有各種神經和行為症狀。在接受神經氨酸酶抑制劑（包括扎那米韋）的流感患者中，曾有驚厥、譫妄、幻覺和行為異常的上市後報告（大部分來自日本和兒科受試者）。主要是在疾病早期觀察到事件，經常突然發作，快速消退。尚未確定扎那米韋對上述事件的影響。如果發生了神經精神症狀，應當對每位患者評價繼續治療的風險和受益。
1.支氣管痙攣
由於研究病例數有限，對於扎那米韋治療有嚴重哮喘或其他嚴重慢性呼吸疾病的流感病人還沒有充分的評價。本品不推薦用於有呼吸道疾病或潛在呼吸道疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病）患者流感的治療。已有一些報告顯示有/無潛在呼吸道疾病的患者使用扎那米韋進行流感治療後，出現了嚴重的支氣管痙攣，包括死亡。一些病例為上市後報告，其因果關係很難評價。
任何患者在使用扎那米韋後有呼吸功能減退和/或支氣管痙攣症狀，應立即停藥並立即治療和住院。一些患者無既往的肺部疾病可能也出現由於急性呼吸道感染引起的呼吸道異常，可能與不良反應類似，或者增加患者呼吸道不良反應的發生。
在I期試驗中，1/13伴有輕或中度哮喘（無急性流感樣疾病）的患者使用扎那米韋後出現支氣管痙攣。在Ⅲ期試驗中，急性流感樣疾病合併潛在的哮喘或COPD的患者中，10% (24 /244)的使用扎那米韋的患者和9% (22/237)的使用安慰劑患者在5天治療周期後，出現了大於20%的FEV1的下降。
如果將扎那米韋用於有潛在的呼吸道疾病的患者，應該認真評估可能的風險和利益。如果用於這樣的患者，應考慮呼吸功能減退為潛在風險。因此需提醒患者注意支氣管痙攣和呼吸功能減退，並應有可獲得的快速起效的支氣管擴張藥。使用支氣管擴張劑的患者如同時套用扎那米韋，建議在套用扎那米韋前使用支氣管擴張劑。（見【用法用量】）。任何病人在使用扎那米韋後有呼吸功能減退和/或支氣管痙攣症狀，應中止給藥並及時就醫。
2.神經精神事件
上市後有報告（主要來自日本），接受神經氨酸酶抑制劑包括本品治療流感的病人中有譫妄和不正常行為並導致自我傷害。由於這些事件是臨床治療中的自發報告，發生頻率不能預估，但基於本品的使用數據，這些事件似乎很罕見。這些事件主要在兒童病人報告中，並經常是突然發生和快速消除。這些事件與本品的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應密切觀察不正常行為的信號。如果發生神經精神症狀，應評估每個病人繼續治療的風險和收益。
3.過敏反應
扎那米韋上市後出現過敏樣反應，包括口咽部水腫，嚴重皮疹，及過敏性反應的報導。如果出現或懷疑出現過敏反應，應該立即停藥，及時就醫。
其他注意事項
1.尚無證據顯示扎那米韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。本品的使用應限於當地已有甲型和乙型流感病毒感染記錄，且有典型流感症狀的病人。
2.患者伴有高風險潛在疾病的安全性和有效性尚未被證實。在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中扎那米韋的安全性和有效性尚無資料。
3.扎那米韋對7 歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。雖然本品國外完成的臨床試驗中有5-7 歲兒童的數據，但在5 歲和6 歲兒童與總體研究人群相比治療作用的估計值較低，另外 在藥代動力學研究中顯示該人群在使用本品吸入裝置器時有吸入不充分的證據。
4.包括美國、歐洲、日本等多個國家批准了扎那米韋用於成人和5 歲及以上兒童預防甲型和乙型流感（包括暴露後預防和社區暴發預防）。考慮到接種疫苗仍然是預防和控制流感的首選方法，而我國基本不用抗病毒藥物預防季節性流感，故不推薦本品用於甲型和乙型流感的預防。在特殊狀況下，關於本品是否可預防性套用請參照衛生部發布的有關指南或方案實施。
5.老年患者、患有慢性代謝性疾病（包括糖尿病）的患者、除高血壓之外的心血管疾病患者或者是免疫抑制患者中扎那米韋用藥經歷尚有限。套用本品時應慎重考慮並密切監測患者的情況。
6.嚴重細菌感染可能以流感樣症狀開始或者並存，或者在流感過程中作為併發症出現。本品未顯示能夠預防併發症。
7.國外有報告使用扎那米韋後有患者出現暈厥和休克症狀。其誘因可能為患者使用吸入裝置時過度用力吸氣和/或過長時間屏氣，也可能由於流感引起的發熱和脫水所導致的惡化。請嚴格按使用說明使用本品，並注意糾正可能的誘因。
8.還沒有扎那米韋影響駕駛和機械操作能力的報告。根據本品藥理學，對這些活動的影響還無法預期。
流行性感冒感染可能伴有氣道的高反應性增加。在因流行性感冒而接受治療的患者中，曾有在使用扎那米韋後出現支氣管痙攣和/或呼吸功能降低的極罕見報告，其中部分患者既往並無任何呼吸道疾病史。任何出現此類反應的患者均應停用扎那米韋，並就醫檢查。並有潛在呼吸道疾病的患者，在使用吸入扎那米韋時，應當隨時備妥速效支氣管擴張劑（見用法和用量）。
扎那米韋吸入粉霧劑不得臨時配成溶液，通過噴霧或機械通氣給藥。曾有住院流感患者接受通過噴霧或機械通氣給藥的扎那米韋吸入粉霧劑的報告，包括 1 個致死病例，據報告這種製劑中的乳糖破壞了裝置的適當功能。扎那米韋吸入粉霧劑，必須只能通過隨藥提供的裝置給藥（見用法和用量）。
流感可以伴有各種神經和行為症狀。在接受神經氨酸酶抑制劑（包括扎那米韋）的流感患者中，曾有驚厥、譫妄、幻覺和行為異常的上市後報告（大部分來自日本和兒科受試者）。主要是在疾病早期觀察到事件，經常突然發作，快速消退。尚未確定扎那米韋對上述事件的影響。如果發生了神經精神症狀，應當對每位患者評價繼續治療的風險和受益。
1.支氣管痙攣
由於研究病例數有限，對於扎那米韋治療有嚴重哮喘或其他嚴重慢性呼吸疾病的流感病人還沒有充分的評價。本品不推薦用於有呼吸道疾病或潛在呼吸道疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病）患者流感的治療。已有一些報告顯示有/無潛在呼吸道疾病的患者使用扎那米韋進行流感治療後，出現了嚴重的支氣管痙攣，包括死亡。一些病例為上市後報告，其因果關係很難評價。
任何患者在使用扎那米韋後有呼吸功能減退和/或支氣管痙攣症狀，應立即停藥並立即治療和住院。一些患者無既往的肺部疾病可能也出現由於急性呼吸道感染引起的呼吸道異常，可能與不良反應類似，或者增加患者呼吸道不良反應的發生。
在I期試驗中，1/13伴有輕或中度哮喘（無急性流感樣疾病）的患者使用扎那米韋後出現支氣管痙攣。在Ⅲ期試驗中，急性流感樣疾病合併潛在的哮喘或COPD的患者中，10% (24 /244)的使用扎那米韋的患者和9% (22/237)的使用安慰劑患者在5天治療周期後，出現了大於20%的FEV1的下降。
如果將扎那米韋用於有潛在的呼吸道疾病的患者，應該認真評估可能的風險和利益。如果用於這樣的患者，應考慮呼吸功能減退為潛在風險。因此需提醒患者注意支氣管痙攣和呼吸功能減退，並應有可獲得的快速起效的支氣管擴張藥。使用支氣管擴張劑的患者如同時套用扎那米韋，建議在套用扎那米韋前使用支氣管擴張劑。（見【用法用量】）。任何病人在使用扎那米韋後有呼吸功能減退和/或支氣管痙攣症狀，應中止給藥並及時就醫。
2.神經精神事件
上市後有報告（主要來自日本），接受神經氨酸酶抑制劑包括本品治療流感的病人中有譫妄和不正常行為並導致自我傷害。由於這些事件是臨床治療中的自發報告，發生頻率不能預估，但基於本品的使用數據，這些事件似乎很罕見。這些事件主要在兒童病人報告中，並經常是突然發生和快速消除。這些事件與本品的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應密切觀察不正常行為的信號。如果發生神經精神症狀，應評估每個病人繼續治療的風險和收益。
3.過敏反應
扎那米韋上市後出現過敏樣反應，包括口咽部水腫，嚴重皮疹，及過敏性反應的報導。如果出現或懷疑出現過敏反應，應該立即停藥，及時就醫。
其他注意事項
1.尚無證據顯示扎那米韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。本品的使用應限於當地已有甲型和乙型流感病毒感染記錄，且有典型流感症狀的病人。
2.患者伴有高風險潛在疾病的安全性和有效性尚未被證實。在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中扎那米韋的安全性和有效性尚無資料。
3.扎那米韋對7 歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。雖然本品國外完成的臨床試驗中有5-7 歲兒童的數據，但在5 歲和6 歲兒童與總體研究人群相比治療作用的估計值較低，另外 在藥代動力學研究中顯示該人群在使用本品吸入裝置器時有吸入不充分的證據。
4.包括美國、歐洲、日本等多個國家批准了扎那米韋用於成人和5 歲及以上兒童預防甲型和乙型流感（包括暴露後預防和社區暴發預防）。考慮到接種疫苗仍然是預防和控制流感的首選方法，而我國基本不用抗病毒藥物預防季節性流感，故不推薦本品用於甲型和乙型流感的預防。在特殊狀況下，關於本品是否可預防性套用請參照衛生部發布的有關指南或方案實施。
5.老年患者、患有慢性代謝性疾病（包括糖尿病）的患者、除高血壓之外的心血管疾病患者或者是免疫抑制患者中扎那米韋用藥經歷尚有限。套用本品時應慎重考慮並密切監測患者的情況。
6.嚴重細菌感染可能以流感樣症狀開始或者並存，或者在流感過程中作為併發症出現。本品未顯示能夠預防併發症。
7.國外有報告使用扎那米韋後有患者出現暈厥和休克症狀。其誘因可能為患者使用吸入裝置時過度用力吸氣和/或過長時間屏氣，也可能由於流感引起的發熱和脫水所導致的惡化。請嚴格按使用說明使用本品，並注意糾正可能的誘因。
8.還沒有扎那米韋影響駕駛和機械操作能力的報告。根據本品藥理學，對這些活動的影響還無法預期。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
孕婦
沒有在妊娠女性中對扎那米韋進行充分和良好的對照研究。懷孕期間不可使用扎那米韋，尤其是在前三個月內，除非對患者的潛在益處超越胎兒可能面臨的任何風險。
沒有扎那米韋透過人類胎盤的資料。扎那米韋能透過大鼠與兔子的胎盤。放射標記的扎那米韋（10mg/kg）經靜脈注射給懷孕12 天和 19 天的大鼠30 分鐘後，有少量的胎盤轉移（分別為0.04%和0.02%）。胚胎胎仔發育研究表明，大鼠或兔子中重複靜脈給藥劑量到90mg/kg/天，或大鼠皮下給藥劑量到80mg/kg/天，每天三次，每天總全身暴露量（AUCs）在後期研究中達到1050 倍的臨床暴露量，沒有致畸證據。
哺乳期婦女
大鼠中的研究表明扎那米韋排泄進入乳汁。但是應告知哺乳女性扎那米韋是否進入人類乳汁並不明確。因為許多藥物都排泄進入人體乳汁，所以扎那米韋應慎用於哺乳女性。由於經驗有限，只有在認為扎那米韋對母親的可能益處超出嬰兒可能面臨的任何風險時，方可考慮對哺乳母親使用扎那米韋。
沒有在妊娠女性中對扎那米韋進行充分和良好的對照研究。懷孕期間不可使用扎那米韋，尤其是在前三個月內，除非對患者的潛在益處超越胎兒可能面臨的任何風險。
沒有扎那米韋透過人類胎盤的資料。扎那米韋能透過大鼠與兔子的胎盤。放射標記的扎那米韋（10mg/kg）經靜脈注射給懷孕12 天和 19 天的大鼠30 分鐘後，有少量的胎盤轉移（分別為0.04%和0.02%）。胚胎胎仔發育研究表明，大鼠或兔子中重複靜脈給藥劑量到90mg/kg/天，或大鼠皮下給藥劑量到80mg/kg/天，每天三次，每天總全身暴露量（AUCs）在後期研究中達到1050 倍的臨床暴露量，沒有致畸證據。
哺乳期婦女
大鼠中的研究表明扎那米韋排泄進入乳汁。但是應告知哺乳女性扎那米韋是否進入人類乳汁並不明確。因為許多藥物都排泄進入人體乳汁，所以扎那米韋應慎用於哺乳女性。由於經驗有限，只有在認為扎那米韋對母親的可能益處超出嬰兒可能面臨的任何風險時，方可考慮對哺乳母親使用扎那米韋。
兒童用藥：
不需調整劑量（見【藥代動力學】）。當兒童使用扎那米韋時，應在成年人監護下使用。
老年用藥：
老年患者（≥65 歲）使用扎那米韋的經驗有限。但是基於扎那米韋的藥代動力學特性，無需調整用藥劑量（見【藥代動力學】）。
藥物相互作用：
扎那米韋不會影響人肝臟微粒體中細胞色素P450 同工酶(CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C18, 2D6, 2E1 和3A4)探針底物的活性。根據體外研究的數據，預期沒有臨床上顯著的藥代動力學藥物相互作用。
尚未評價合併使用扎那米韋與鼻內減毒流感疫苗(LAIV)的情況。由於抗病毒藥物可能抑制活疫苗病毒的複製，因此在使用扎那米韋之前2周內或者之後48小時內不應使用LAIV，除非醫學上有指征。
在使用扎那米韋的任何時間都可以使用三價滅活流感疫苗。
尚未評價合併使用扎那米韋與鼻內減毒流感疫苗(LAIV)的情況。由於抗病毒藥物可能抑制活疫苗病毒的複製，因此在使用扎那米韋之前2周內或者之後48小時內不應使用LAIV，除非醫學上有指征。
在使用扎那米韋的任何時間都可以使用三價滅活流感疫苗。
藥物過量：
尚無扎那米韋過量用藥的報導。鑒於扎那米韋吸入給藥且生物利用度很低（口服給藥 2%，吸入粉末為 10-20%），因此本品不太可能發生意外的藥物過量。已經證實，經鼻給予扎那米韋劑量達到 96 mg/天（約相當於每日最大推薦劑量的 5 倍）時，無不良反應發生。此外，連續 5 天靜脈給藥 1200 mg/天，所達到的系統暴露量亦無不良反應發生。 藥物過量事件發生後，無需特殊處理。
臨床試驗：
流感治療
成年人和青少年：已經在北美、南半球和歐洲各自的流感季節內進行安慰劑對照研究評價扎那米韋 10mg 每天吸入兩次治療5 天的有效性。治療作用的程度在不同研究之間有差別，與人群的相關因素可能有關，包括用於緩解症狀的藥物量。
研究人群：主要的Ⅲ期研究入選了1,588 例12 歲和12 歲以上的患者（中位年齡34 歲，49%為男性，91%為白種人），發生流感樣疾病症狀2 天之內，沒有合併症發生。通過培養、血凝抑制抗體或試驗性直接檢測證實為流感。在證實為流感的1,164 例患者中，89%為甲型流感，11%為乙型流感。這些研究作為有效性評價的主要依據，Ⅱ期研究由於需要支持信息，更為有限。隨機至扎那米韋或安慰劑（吸入型乳糖賦形劑）組之後，所有患者都接受指導，首次用藥由一名醫師監督。
主要結果：至流感主要症狀改善時間的定義包括沒有發熱和自我評價為“無”或“輕微”頭痛、肌痛、咳嗽和喉痛。在北美（總計600 例以上流感陽性的患者）進行了一項Ⅱ期和Ⅲ期研究提示接受扎那米韋的患者與接受安慰劑的患者相比這一定義的症狀改善時間要短1 天。一項在南半球（321 例流感陽性患者）進行的研究中，觀察到症狀改善時間的差異中位數為1.5 天。歐洲研究提供了其他有效性證據。
其他發現：甲型流感和乙型流感患者相比沒有發現一致的治療作用差異；但是，這些試驗入選的乙型流感病例數較少，因此提供的支持乙型流感的證據較少。一般來說，入組時體溫較低(例如38.2°C或更低)的患者或者研究者評價為症狀嚴重程度較低的患者從治療中受益較少。在患有基礎慢性醫學疾病（包括呼吸或心血管）的患者中沒有證實治療作用（見注意事項）。治療組間沒有發現併發症發生率的一致差異。在兩個治療組中主要研究重點之後觀察到一些症狀起伏現象。
兒童患者：在北美和歐洲進行的一項安慰劑對照研究中評價了扎那米韋10mg 每天吸入兩次治療5 天對兒童患者治療流感的有效性，研究入選471 例患者，年齡從5 至12 歲(55%為男性，90%為白種人)，均在症狀發生36 小時內。在證實流感的患者中，65%為甲型流感，35%為乙型流感。至改善時間的定義包括沒有發熱和父母評價沒有或輕度咳嗽，沒有/輕微的肌痛和關節痛、咽痛、寒戰/發熱和頭痛。接受扎那米韋的患者與安慰劑患者相比症狀改善的中位時間短1 天。治療組間沒有觀察到併發症發生率的一致差異。在兩個治療組中主要研究終點之後都發現一些症狀起伏現象。
目前還沒有症狀發作48 小時後開始流感治療的研究。
成年人和青少年：已經在北美、南半球和歐洲各自的流感季節內進行安慰劑對照研究評價扎那米韋 10mg 每天吸入兩次治療5 天的有效性。治療作用的程度在不同研究之間有差別，與人群的相關因素可能有關，包括用於緩解症狀的藥物量。
研究人群：主要的Ⅲ期研究入選了1,588 例12 歲和12 歲以上的患者（中位年齡34 歲，49%為男性，91%為白種人），發生流感樣疾病症狀2 天之內，沒有合併症發生。通過培養、血凝抑制抗體或試驗性直接檢測證實為流感。在證實為流感的1,164 例患者中，89%為甲型流感，11%為乙型流感。這些研究作為有效性評價的主要依據，Ⅱ期研究由於需要支持信息，更為有限。隨機至扎那米韋或安慰劑（吸入型乳糖賦形劑）組之後，所有患者都接受指導，首次用藥由一名醫師監督。
主要結果：至流感主要症狀改善時間的定義包括沒有發熱和自我評價為“無”或“輕微”頭痛、肌痛、咳嗽和喉痛。在北美（總計600 例以上流感陽性的患者）進行了一項Ⅱ期和Ⅲ期研究提示接受扎那米韋的患者與接受安慰劑的患者相比這一定義的症狀改善時間要短1 天。一項在南半球（321 例流感陽性患者）進行的研究中，觀察到症狀改善時間的差異中位數為1.5 天。歐洲研究提供了其他有效性證據。
其他發現：甲型流感和乙型流感患者相比沒有發現一致的治療作用差異；但是，這些試驗入選的乙型流感病例數較少，因此提供的支持乙型流感的證據較少。一般來說，入組時體溫較低(例如38.2°C或更低)的患者或者研究者評價為症狀嚴重程度較低的患者從治療中受益較少。在患有基礎慢性醫學疾病（包括呼吸或心血管）的患者中沒有證實治療作用（見注意事項）。治療組間沒有發現併發症發生率的一致差異。在兩個治療組中主要研究重點之後觀察到一些症狀起伏現象。
兒童患者：在北美和歐洲進行的一項安慰劑對照研究中評價了扎那米韋10mg 每天吸入兩次治療5 天對兒童患者治療流感的有效性，研究入選471 例患者，年齡從5 至12 歲(55%為男性，90%為白種人)，均在症狀發生36 小時內。在證實流感的患者中，65%為甲型流感，35%為乙型流感。至改善時間的定義包括沒有發熱和父母評價沒有或輕度咳嗽，沒有/輕微的肌痛和關節痛、咽痛、寒戰/發熱和頭痛。接受扎那米韋的患者與安慰劑患者相比症狀改善的中位時間短1 天。治療組間沒有觀察到併發症發生率的一致差異。在兩個治療組中主要研究終點之後都發現一些症狀起伏現象。
目前還沒有症狀發作48 小時後開始流感治療的研究。
藥理毒理：
藥理：
扎那米韋為一種神經氨酸酶（流行性感冒病毒表面酶）抑制劑，干擾病毒微粒的釋放。扎那米韋在實驗室和臨床流感隔離群中的抗病毒活性已被培養細胞系證明。扎那米韋抑制流感病毒所需的濃度在不同分析方法和測試病毒株中有很大的變化。扎那米韋50%和90%的有效濃度（EC50 和 EC90）分別是 0.005 到 16.0μM 和 0.05 到>100μM。扎那米韋抑制流感病毒細胞與流感病毒在人體複製的關係尚未建立。
耐藥性：
通過在遞增藥物濃度的環境中多次傳代病毒，可以選定對扎那米韋敏感性下降的流感病毒。對這些由細胞培養的病毒進行基因分析，對扎那米韋敏感性的下降與基因突變而導致的神經氨酸酶或紅血球凝聚素或兩者的胺基酸改變有關。由細胞培養選定的已發生神經氨酸酶胺基酸替換的耐藥性突變包括E119G/A/D 和R292K。 由細胞培養選定的已發生紅血球凝聚素替代的突變包括K68R, G75E, E114K, N145S, S165N, S186F, N199S, 和K222T。 在感染了流感B病毒的免疫低下病人中，使用扎那米韋研究性噴霧溶液治療2周后有病毒變異體出現。對這些變異進行分析發現一個紅血球凝聚素的替換（T198I）導致人體細胞受體親和力的下降，神經氨酸酶活性位點（R152K）的替換將該酶對扎那米韋的活性降低了1000倍。能表征扎那米韋在臨床使用中會出現耐藥性危險的信息還很缺乏。
交叉耐藥性：
在某些扎那米韋耐藥和奧司它韋耐藥的由細胞培養的流感病毒突變體中已發現交叉耐藥性。不過某些細胞培養的扎那米韋耐藥突變體如E119G/A/D和R292K,與奧塞米韋耐藥的臨床隔離群一樣突變發生在神經氨酸酶相同的胺基酸位置，如E119V和R292K。還沒有進行臨床使用會引起交叉耐藥風險的評估研究。
致突變作用：
扎那米韋在細菌突變試驗、小鼠淋巴細胞人染色體試驗、人外周血染色體試驗、小鼠骨髓微核細胞試驗結果陰性。
生殖毒性：
在雄性大鼠（交配前10周、交配、懷孕/哺乳期和斷奶後短期）、雌性大鼠（交配前 3周、直到妊娠的19天或產後21 天）靜注 1、9、90mg/kg/d 扎那米韋，未見對大鼠交配和生育力的影響，對大鼠精子未見影響。對F1 代雌性小鼠的繁殖能力未見影響。大鼠亞急性毒性研究中，靜脈注射90mg/kg/d，AUC 在142-199mcg·hr/mL（大於人臨床暴露量的300倍）。在大鼠（從妊娠第 6 天至第 15 天給藥）和家兔（從妊娠第 7 天至第 19 天給藥）中使用相同的靜脈給藥劑量進行胚胎/胎兒發育研究（1、9 和 90mg/kg/d）。在大鼠中進行產前和產後發育研究（從妊娠第16 天開始給藥直到幼崽第21 天至23 天）。在妊娠大鼠或家兔及其胎兒中沒有發現畸形、母體毒性或胚胎毒性。
在大鼠中進行了另一項胚胎/胎兒研究，在妊娠的第7 天至17 天使用扎那米韋皮下給藥，每天 3 次，劑量為 1、9 或 80mg/kg。本研究中暴露的後代各種微小骨骼改變和變化發生率升高。根據AUC 測量，80mg/kg 劑量產生的暴露量超過人體擬定臨床劑量暴露量的1000 倍。但在大部分情況下，各種骨骼改變或變異的個體發生率仍在研究種系歷史背景發生率以內。扎那米韋透過大鼠和家兔的胎盤。在這些動物中，胎兒血液中扎那米韋的濃度明顯低於母體血液中的濃度。
致癌性：
大鼠、小鼠吸入粉末 2 年的研究中，扎那米韋與對照組相比無明顯的統計學上的腫瘤誘導增加。以人臨床劑量的 AUC 計算，在大鼠、小鼠的最大每日暴露量大約為人臨床劑量的23-25和20-22倍。
扎那米韋為一種神經氨酸酶（流行性感冒病毒表面酶）抑制劑，干擾病毒微粒的釋放。扎那米韋在實驗室和臨床流感隔離群中的抗病毒活性已被培養細胞系證明。扎那米韋抑制流感病毒所需的濃度在不同分析方法和測試病毒株中有很大的變化。扎那米韋50%和90%的有效濃度（EC50 和 EC90）分別是 0.005 到 16.0μM 和 0.05 到>100μM。扎那米韋抑制流感病毒細胞與流感病毒在人體複製的關係尚未建立。
耐藥性：
通過在遞增藥物濃度的環境中多次傳代病毒，可以選定對扎那米韋敏感性下降的流感病毒。對這些由細胞培養的病毒進行基因分析，對扎那米韋敏感性的下降與基因突變而導致的神經氨酸酶或紅血球凝聚素或兩者的胺基酸改變有關。由細胞培養選定的已發生神經氨酸酶胺基酸替換的耐藥性突變包括E119G/A/D 和R292K。 由細胞培養選定的已發生紅血球凝聚素替代的突變包括K68R, G75E, E114K, N145S, S165N, S186F, N199S, 和K222T。 在感染了流感B病毒的免疫低下病人中，使用扎那米韋研究性噴霧溶液治療2周后有病毒變異體出現。對這些變異進行分析發現一個紅血球凝聚素的替換（T198I）導致人體細胞受體親和力的下降，神經氨酸酶活性位點（R152K）的替換將該酶對扎那米韋的活性降低了1000倍。能表征扎那米韋在臨床使用中會出現耐藥性危險的信息還很缺乏。
交叉耐藥性：
在某些扎那米韋耐藥和奧司它韋耐藥的由細胞培養的流感病毒突變體中已發現交叉耐藥性。不過某些細胞培養的扎那米韋耐藥突變體如E119G/A/D和R292K,與奧塞米韋耐藥的臨床隔離群一樣突變發生在神經氨酸酶相同的胺基酸位置，如E119V和R292K。還沒有進行臨床使用會引起交叉耐藥風險的評估研究。
致突變作用：
扎那米韋在細菌突變試驗、小鼠淋巴細胞人染色體試驗、人外周血染色體試驗、小鼠骨髓微核細胞試驗結果陰性。
生殖毒性：
在雄性大鼠（交配前10周、交配、懷孕/哺乳期和斷奶後短期）、雌性大鼠（交配前 3周、直到妊娠的19天或產後21 天）靜注 1、9、90mg/kg/d 扎那米韋，未見對大鼠交配和生育力的影響，對大鼠精子未見影響。對F1 代雌性小鼠的繁殖能力未見影響。大鼠亞急性毒性研究中，靜脈注射90mg/kg/d，AUC 在142-199mcg·hr/mL（大於人臨床暴露量的300倍）。在大鼠（從妊娠第 6 天至第 15 天給藥）和家兔（從妊娠第 7 天至第 19 天給藥）中使用相同的靜脈給藥劑量進行胚胎/胎兒發育研究（1、9 和 90mg/kg/d）。在大鼠中進行產前和產後發育研究（從妊娠第16 天開始給藥直到幼崽第21 天至23 天）。在妊娠大鼠或家兔及其胎兒中沒有發現畸形、母體毒性或胚胎毒性。
在大鼠中進行了另一項胚胎/胎兒研究，在妊娠的第7 天至17 天使用扎那米韋皮下給藥，每天 3 次，劑量為 1、9 或 80mg/kg。本研究中暴露的後代各種微小骨骼改變和變化發生率升高。根據AUC 測量，80mg/kg 劑量產生的暴露量超過人體擬定臨床劑量暴露量的1000 倍。但在大部分情況下，各種骨骼改變或變異的個體發生率仍在研究種系歷史背景發生率以內。扎那米韋透過大鼠和家兔的胎盤。在這些動物中，胎兒血液中扎那米韋的濃度明顯低於母體血液中的濃度。
致癌性：
大鼠、小鼠吸入粉末 2 年的研究中，扎那米韋與對照組相比無明顯的統計學上的腫瘤誘導增加。以人臨床劑量的 AUC 計算，在大鼠、小鼠的最大每日暴露量大約為人臨床劑量的23-25和20-22倍。
藥代動力學：
吸收和生物利用度：經口服吸入扎那米韋的藥代動力學研究表明接近4%到17%的吸入量被全身吸收。給藥10mg 後的1 到2 小時內的血清濃度峰值範圍為17 到142ng/mL。血清濃度比時間的曲線下面積（AUC∞）為111 到1364ng·hr/mL。
分布：扎那米韋的血漿蛋白結合率較低（<10%）。
代謝：扎那米韋以原藥的形式從腎臟排泄。在人體內未檢測到代謝產物。
消除：經口吸入給藥後扎那米韋的血清半衰期為2.5 到5.1 小時。單一劑量在24 小時內全部由尿液以原藥形式排除體外。總的清除率為 2.5 到10.9L/hr。未吸收的藥物由糞便排出。
肝功能損傷：未在病人體內做扎那米韋的肝損傷藥代動力學研究。
腎功能損傷：分別在輕度/中度或重度腎損傷的自願者中進行單一劑量 4mg 或2mg 的扎那米韋靜脈給藥後，發現腎臟清除率明顯降低（總的清除率：正常5.3L/hr，輕度/中度2.7L/hr，和重度 0.8L/hr；中位值）及半衰期（正常3.1hr，輕度/中度4.7hr 和重度18.5hr；中位值）和系統暴露量顯著增加。重度腎功能不全時的安全性和有效性沒有檔案證明。由於口服吸入後扎那米韋的系統生物利用度低，有腎功能損傷的病人無需做劑量調整。不過需要考慮藥物在體內蓄積的可能性。
兒童患者：在具有呼吸道疾病症狀的兒童患者上進行了扎那米韋的藥代動力學評價。16 位6 到12 歲的患者通過碟形吸入器給以10mg 單一劑量的扎那米韋乾粉。1.5 小時後，有5位患者未檢測到扎那米韋的藥物血清濃度或很低（8.32 到10.38ng/mL）而無法檢測。11位患者的Cmax 中位值是43 ng/mL（從 15 到74）且AUC∞中位值是167 ng·hr/mL（從58到279）。個體病人中低的或無法檢測的藥物血清濃度與缺少可測量的最大吸氣流速有關。
老年患者：在高於65 歲的患者中未進行扎那米韋的藥代動力學研究。
分布：扎那米韋的血漿蛋白結合率較低（<10%）。
代謝：扎那米韋以原藥的形式從腎臟排泄。在人體內未檢測到代謝產物。
消除：經口吸入給藥後扎那米韋的血清半衰期為2.5 到5.1 小時。單一劑量在24 小時內全部由尿液以原藥形式排除體外。總的清除率為 2.5 到10.9L/hr。未吸收的藥物由糞便排出。
肝功能損傷：未在病人體內做扎那米韋的肝損傷藥代動力學研究。
腎功能損傷：分別在輕度/中度或重度腎損傷的自願者中進行單一劑量 4mg 或2mg 的扎那米韋靜脈給藥後，發現腎臟清除率明顯降低（總的清除率：正常5.3L/hr，輕度/中度2.7L/hr，和重度 0.8L/hr；中位值）及半衰期（正常3.1hr，輕度/中度4.7hr 和重度18.5hr；中位值）和系統暴露量顯著增加。重度腎功能不全時的安全性和有效性沒有檔案證明。由於口服吸入後扎那米韋的系統生物利用度低，有腎功能損傷的病人無需做劑量調整。不過需要考慮藥物在體內蓄積的可能性。
兒童患者：在具有呼吸道疾病症狀的兒童患者上進行了扎那米韋的藥代動力學評價。16 位6 到12 歲的患者通過碟形吸入器給以10mg 單一劑量的扎那米韋乾粉。1.5 小時後，有5位患者未檢測到扎那米韋的藥物血清濃度或很低（8.32 到10.38ng/mL）而無法檢測。11位患者的Cmax 中位值是43 ng/mL（從 15 到74）且AUC∞中位值是167 ng·hr/mL（從58到279）。個體病人中低的或無法檢測的藥物血清濃度與缺少可測量的最大吸氣流速有關。
老年患者：在高於65 歲的患者中未進行扎那米韋的藥代動力學研究。
專家點評
本品是流感病毒神經氨酸酶抑制劑。對流感病毒的抑制是以慢結合的方式進行的，具有高度特異性。國外一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗結果顯示，本品安全有效，且耐受性良好。健康成人使用後其中67%對流感病毒有預防作用，對伴有發熱症狀的流感患者療效最好，對易感人群可顯著降低併發症的發生，使並發支氣管炎和肺炎的發生率由65%降至14%，並可降低抗生素用量，有38%降至14%。
