巨細胞病毒病

基本概述

巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染已日益受到重視，因受染細胞呈巨細胞化，胞質、胞核內可見包涵體，故又名巨細胞包涵體病（cytomegalic inclusion disease，CID）。受染後病毒可局限於涎腺，有的則導致全身性感染。CMV感染大多呈亞臨床型，顯性感染者則有多樣化的臨床表現，嚴重者可致死。由於巨細胞病毒可經宮內感染造成死胎、流產、早產，也可導致先天畸形，故該病的防治工作影響到優生優育和人口質量。

發病原因

CMV歸屬於人皰疹病毒科β亞科，具有明顯的宿主種屬特異性，是人皰疹病毒科中最大、結構也最複雜的病毒；CMV呈球形，直徑約為300nm，由雙層含脂糖蛋白外膜所包被；其基因組為230kb的線性雙鏈DNA分子，含有約200種蛋白質的編碼基因。CMV對外界抵抗力差，65℃加熱30min、紫外線照射5min、乙醚等均可使之滅活，亦不耐酸。CMV只有一個血清型，常用ADl69作為代表株進行血清學檢測試驗。

發病機制

巨細胞病毒可廣泛存在於受染患者全身各器官組織內，感染可直接導致受染宿主細胞損傷；此外，還可能通過免疫病理機制產生致病效應。

巨細胞病毒主要侵犯上皮細胞。全身各主要臟器（肺、肝、腦、腎、脾、心、腸），腺體（涎腺、性腺），及神經系統等均可受累。受染細胞變性，體積增大呈巨細胞化，然後崩解，導致局部壞死和炎症。腦組織壞死後可以發生肉芽腫和鈣化。受染細胞發生巨細胞樣變後具有以下特點：細胞體積顯著腫大，達10～40 μm；胞核也變大，胞質則顯得相對較少，胞質及胞核內均可出現包涵體。胞核內可見嗜酸性包涵體，呈紅色，周圍繞以透亮暈環，與核膜分開，使其整個外觀狀似貓頭鷹眼。

疾病檢查

較重患者可有白細胞數增高，血中出現變異淋巴細胞；嬰幼兒患者常伴貧血、血小板數減少；累及肝臟導致CMV肝炎的患者出現肝功能異常。

利用PCR技術進行CMV基因檢測，可提供病毒在患者體記憶體在的直接證據；其靈敏度很高，可在數小時內做出檢測報告，已成為臨床診斷CMV感染或帶毒狀態的重要手段；但須在經過技術認證合格的實驗醫學實驗室內進行，並在操作過程中應注意避免污染，嚴格控制反應條件，以排除PCR技術可能導致的假陽性反應。

採集患者尿液、唾液、血液或活檢組織標本接種人二倍體成纖維細胞進行體外培養、分離病毒可確診該病；不過，CMV生長緩慢，接種後4～6周始能觀察到培養細胞病變，不能用需要複雜的設備條件，故臨床上仍難以普遍推廣套用。

細胞塗片病理學檢查或活組織病理學檢查均可望查見特徵性的巨細胞樣變細胞及胞核內嗜酸性包涵體，有助於該病的診斷，但其檢出率並不高，且不能僅以此作為確診的依據。若採用細胞免疫組織化學技術進行CMV抗原的檢測，可以提高陽性檢出率，而且能據此確診。

可使用免疫電鏡做病毒鑑定。

臨床診斷

⒈後天感染

多呈隱性感染或症狀輕微，但少數患者臨床表現較為嚴重。圍生期感染的新生兒患者（其中部分可能系在宮內受染）可呈遷延性肺炎；兒童及成人患者可發生巨細胞病毒性肝炎（症狀體徵類似於一般病毒性肝炎）。有的患者可表現為畏寒、發熱、咽痛、頭痛、身痛、血中出現變異淋巴細胞，可高達10%～20%，其臨床表現頗似於EB病毒感染所致的傳染性單核細胞增多症，但嗜異性凝集試驗呈陰性，可資鑑別。據統計，在傳染性單核細胞增多症患者中，大約8%系因CMV感染所致。

對機體處於免疫抑制狀態的患者，CMV感染可導致嚴重的臨床表現。由於器官移植術受者常須接受免疫抑制處理，故CMV感染是器官移植術後嚴重併發症的主要病因之一，如肝炎、潰瘍性胃腸道炎、肺炎等；有的可導致術後死亡，或被迫摘除已移植的器官。此類患者的CMV感染主要來源於供者（供體器官及移植手術所需的大量輸血中均可能潛伏有CMV感染），但亦可能系因患者原有CMV隱伏感染的激活，不過後者的病情可能較前者為輕。人巨細胞病毒病也常見於HIV（人類免疫缺陷病毒）感染者。HIV感染髮病成為愛滋病患者後，則易形成全身播散性CMV感染，系愛滋病患者的一個重要死因。

⒉宮內感染

系孕婦體內的CMV通過胎盤使胎兒在宮內受染，是人巨細胞病毒病感染的重要途徑之一。受染胎兒90%為隱性感染，僅10%表現為臨床感染，但有時後果較為嚴重，尤其當感染髮生在妊娠頭4個月內時，更易造成胎兒損害。例如，部分受染胎兒呈現發育遲緩，出生時體重不足，或呈各種形式的先天畸形，如小頭畸形、肢體畸形、先天性心臟病、斜眼、失明等，或在出生後短期內出現黃疸、肝脾腫大、肺炎、心肌炎、出血傾向、嗜睡、昏迷、抽搐等多系統器官損害，可於數星期內死亡。

凡新生兒、嬰幼兒患間質性肺炎，或患肝炎伴單核細胞增多，出現變異淋巴細胞，尤其伴有先天畸形的新生兒，應考慮該病。成人接受輸血、器官移植，或免疫抑制治療後出現單核細胞增多，出現變異淋巴細胞，發熱、皮疹、肝脾腫大者，亦應考慮該病。

外周血抗-CMV IGM陽性表明新近存在CMV感染，對於嬰幼兒患者可診斷該病。由於孕婦外周血IgM型抗體不能通過胎盤屏障，所以若新生兒臍血抗-CMV IgM檢測陽性則可診斷CMV宮內感染（採集臍血標本時應注意避免母血污染）。嬰幼兒外周血僅單一抗-CMV IgG檢測陽性者，應連續隨訪6～12個月，觀察其滴度是否有顯著意義的升高。由於成人人群中CMV抗體檢出率很高，故檢測CMV抗體用於成人患者診斷該病的意義有限。

用PCR技術檢測患者標本中的巨細胞病毒基因有助於確診該病；可早在出生後頭3周，就能從新生兒的尿液或唾液標本中檢測出CMV的存在，為CMV的宮內感染提供依據。

有報導，對於腎移植手術的陽性供者和受者，利用高靈敏度的試劑盒定量檢測其血清CMV抗原滴度，可有助於決定是否進行抗病毒治療。

治療方法

該病尚無滿意的抗病毒治療藥物。更昔洛韋和膦甲酸鈉是兩種治療CMV感染的抗病毒藥物，已用於愛滋病患者、器官移植術後合併CMV感染患者的治療，或器官移植術後的預防性用藥，不過臨床使用後的效果尚未臻理想。

更昔洛韋是阿昔洛韋的衍生物，實驗室觀察可抑制巨細胞病毒DNA的合成。臨床試用於巨細胞病毒病患者的劑量為：緩慢靜脈滴注更昔洛韋2.5mg/kg體重，1次/8h，或5mg/kg體重，1次/12h，共2～3周。經初步觀察，此藥有一定近期療效，但停藥後病毒又可重新複製活躍，故需用藥維持數月，甚至數年；由於此藥有一定毒性，例如使白細胞、血小板數減少等，故而往往難以堅持長期使用。對阿昔洛韋過敏者亦禁用此藥。此外，臨床上已發現一些CMV毒株對更昔洛韋表現出不同程度的耐藥性；而且，此藥對巨細胞病毒性肺炎無效。

膦甲酸鈉對巨細胞病毒DNA聚合酶和HIV病毒反轉錄酶均有抑制作用，故臨床試用於治療巨細胞病毒和HIV病毒合併感染的患者。

疾病預防

對CMV抗體陽性的孕婦須加強圍生期醫學保健，必要時，抽取羊水進行CMV抗體的檢測，陽性者（尤其抗-CMV IgM陽性）則提示已發生CMV宮內感染。據調查表明，此類婦女再度妊娠後發生胎兒CMV宮內感染的機率則減少，故可與患者夫婦討論本次妊娠是否考慮人工流產。尤其對本次宮內感染髮生的時間可能系在妊娠頭4個月內，且該次妊娠又屬該例婦女首次受孕者，具有CMV宮內感染的較高風險。人工流產可能有利於優生優育。但若患者夫婦因某種緣故不易受孕，該次妊娠屬珍貴兒，則不能貿然做出決斷，可輔以B超檢查胎兒協助決策。

加強對器官移植（包括骨髓移植）供者的巨細胞病毒病篩選措施，包括對用於器官移植手術過程中所需血源的巨細胞病毒病篩選，均有助於預防巨細胞病毒病或潛伏性感染的發作，提高器官移植術的成功率。

預防巨細胞病毒病的疫苗業已研製出來，尚在觀察試用中。