基本介紹
疾病簡介,疾病分類,定義,發病原因,發病機制,臨床表現,診斷鑑別,治療,烷化劑為主治療,核苷類似物,單克隆抗體,預後,
疾病簡介
血中出現異常增多的lgM即巨球蛋白血症。本症有原發和繼發之分，原因不明的單克隆lgM增多稱之為原發性巨球蛋白血症（Waldenstrom 巨球蛋白血症），繼發於其它疾病的單克隆或多克隆lgM增多稱之為繼發性巨球蛋白血症。原發性巨球蛋白血症的臨床表現特徵是老年發病、貧血、出血傾向及高黏滯綜合徵。診斷依據血中出現大量單克隆lgM和骨髓中有淋巴樣漿細胞浸潤。本病呈慢性過程，無臨床症狀時不宜化療，對進展性疾病採用化療。
疾病分類
引起巨球蛋白血症的疾病可分為三類：
①良性單克隆巨球蛋白血症及冷凝集素綜合徵。
定義
巨球蛋白血症是一種源於能分化為成熟漿細胞的B淋巴細胞的惡性增生性疾病，有其獨特的臨床病理特點，主要表現為骨髓中有漿細胞樣淋巴細胞浸潤，併合成單克隆lgM。與歐美淋巴瘤及世界衛生組織分類系統修訂後所定義的淋巴漿細胞淋巴瘤同屬一種疾病。
發病原因
巨球蛋白血症約占所有血液系統腫瘤的2%，為少見病。高加索人發病率較高，而非洲後裔只占所有巨球蛋白血症病人的5%。有大量關於家族性疾病的報導，包括巨球蛋白血症及其他B淋巴細胞增生性疾病的多代系群發現象，由此可見遺傳因素很重要。研究觀察181個巨球蛋白血症病人，其一級家屬中約20%患巨球蛋白血症或其他B細胞性疾病，而健康親屬中也易患其他免疫性疾病，有低丙種球蛋白血症，高丙種球蛋白血症（尤其是多克隆lgM），產生自身抗體（尤其是針對甲狀腺的），活性B細胞增多。是否與環境因素有關還不肯定。感染，自身免疫病或特殊職業性暴露所引起的慢性抗原刺激與巨球蛋白血症沒有明確的聯繫。與病毒感染是否有關還有待確定。而關於HCV，HHV-8與巨球蛋白血症之間相互關聯的證據也仍有爭論。
發病機制
遺傳學的多項研究雖病例數有限，但也證明了巨球蛋白血症病人多存在染色體數目或結構異常。常見的數目異常的有17、18、19、20、21、22、X及Y染色體缺失，另外3、4、12號染色體數目的增加也有報導。40-90%巨球蛋白血症病人存在6q21-22缺失，尤其有家族史的病人出現率相對更高。該區域可能包含了幾種抑癌基因，其中BLIMP-1是涉及淋巴漿細胞分化的一種主要的調節基因。然而巨球蛋白血症並不存在lgH開關基因的重組，該發現可用於鑑別巨球蛋白血症和以lgH開關重組為主要特徵的lgM骨髓瘤。巨球蛋白血症骨髓克隆性B細胞是一種從表面含有大量免疫球蛋白灶沉積的小淋巴細胞到淋巴漿細胞，再到胞漿內含有免疫球蛋白的成熟漿細胞的克隆內部分化而來。有時外周血B淋巴細胞中可檢測到克隆性B細胞，其數量在耐藥或疾病進展的病人中升高，這些克隆性血細胞在體外培養時有自動分化為漿細胞的特殊能力。
臨床表現
多見於男性，平均年齡63歲。常見症狀有乏力，虛弱，體重減輕，發作性出血及高粘滯綜合症。體格檢查可發現淋巴結腫大，肝脾腫大，紫癜及黏膜出血，周圍感覺神經病變，雷諾現象。貧血是最常見的臨床表現，80%患者在診斷時已有貧血。引起貧血的原因是多方面的，包括造血功能抑制、紅細胞破壞加速、失血等。出血多表現為鼻、口腔黏膜出血、皮膚紫癜、晚期可發生內臟或腦出血。出血是由於單克隆lgM與多種凝血因子形成複合體或覆蓋血小板表面，影響凝血因子和血小板的功能。高黏滯綜合症是當血清粘滯度高於4倍正常水平時才出現。常見症狀有頭痛，視力損害，精神狀態異常如意識模糊或痴呆，意識改變可發展至昏迷，共濟失調或眼震。充血性心力衰竭。眼底鏡檢查視網膜靜脈臘腸樣改變，視網膜出血和視乳頭水腫。神經系統改變可有周圍神經病，又可有局限性中樞神經系統損害。以周圍神經病最為常見，四肢感覺和運動障礙呈對稱性，感覺障礙常重於運動障礙，下肢症狀常首先出現，且常重於上肢。本病的腎功能不全發生率顯著低於多發性骨髓瘤，本-周蛋白尿也較少見。澱粉樣變性見於部分患者。
實驗室發現血清lgM升高（常>30mg/ml)，75%病例單克隆lgM有κ輕鏈，血清中其他免疫球蛋白正常或減少，大多數患者血清粘滯度升高，但僅20%有高粘滯綜合症，80%患者確診時有正常細胞正常色素性貧血，大多數患者確診時白細胞及血小板計數無明顯減少。腫瘤性B細胞為單克隆性且表達B細胞表面抗原（如CD19, CD20,CD24），腫瘤性B細胞也常表達CD5,CD10(CALLA),CD11b,CD9。骨髓活檢常見：淋巴細胞，漿細胞樣淋巴細胞或漿細胞浸潤。凝血酶時間延長，凝血酶原時間及活化的部分凝血活酶時間可延長。雖然本周蛋白尿常見，但僅有3%的病人超過1g/24h,意義不大。約60%巨球蛋白血症的病人b2-微球蛋白升高（3mg/l）。
診斷鑑別
主要是與lgM多發性骨髓瘤鑑別，巨球蛋白血症主要是淋巴細胞或漿樣淋巴細胞，而lgM多發性骨髓瘤是漿細胞，可見到骨髓瘤細胞（原始漿細胞、幼稚漿細胞、異型漿細胞）。MM主要表達漿細胞的標誌CD38+ CD138+,而lgM MM主要表達CD19+ CD20+ CD22+。多發性溶骨性病變常見於MM,而巨球蛋白血症一般無溶骨性病變。高鈣血症、腎功能不全多見於MM而少見於巨球蛋白血症,隨著細胞生物學及分子生物學的進展，通過G帶及FISH檢測分析MM常有t（4,14)，（11,14）(14,16)，13q-等染色體異常，而巨球蛋白血症很少有染色體異常。
治療
巨球蛋白血症第二次國際專題研討會把烷化劑（如苯丁酸氮芥），核苷類似物及單克隆抗體美羅華作為巨球蛋白血症初治的理想選擇。特彆強調在選擇一線治療時要根據是否存在血細胞減少、是否需要儘快地控制疾病，年齡及是否要自體移植個體化選擇藥物，若需自體移植，就要慎用烷化劑或核苷類似物。
烷化劑為主治療
服苯丁酸氮芥（連續給藥方案是每天服用瘤可寧0.1mg/kg，間斷給藥方案是0.3mg/kg,聯用7天，6周一次）。通常根據血小板、白細胞數量調整劑量。主要的劑量限制毒性為骨髓抑制。多種烷化劑治療較單一藥物治療無優越性。
核苷類似物
每28天給予克拉屈濱（0.1mg/kg×7d）或氟達拉賓（25mg/m2×5d）可作為姑息治療或使用烷化劑治療病情進展後的補救治療。核苷類似物治療反應率較烷化劑高。主要毒性為骨髓抑制，感染風險增高。
單克隆抗體
多項回顧性和前瞻性研究均顯示，用標準計量美羅華（即375mg/m2注射，每周一次，共4周）治療初治及經治的病人，約27%-35%的患者取得主要緩解。此外，對那些療效甚微的病人，使用美羅華治療後血紅蛋白，血小板升高及腫大的淋巴結和脾縮小。主要的副反應為發熱，寒戰，頭痛，很少出現骨髓抑制，因此對那些適合幹細胞移植及大劑量化療 ，美羅華就成為了理想之物。美羅華起效時間慢，平均超過3周。美羅華是一種有效的又無骨髓抑制的藥物，因此可與化療聯合。
復發難治患者可重新使用一線藥物，也可以使用新的靶向治療藥物沙利度胺，來那度胺，硼替佐米。
預後
巨球蛋白血症是一種惰性進展較慢的疾病，其預後差別較大。儘管有報導生存期9年甚至10年的達55%，但大宗研究報導中位生存期僅為5-7年。Merlini等研究了215例病人，最新結果顯示血清b2-MG、血紅蛋白、白蛋白和年齡等因素對巨球蛋白血症病人的預後起決定作用。最常見的死因是進行性的淋巴增殖（約占50%）、感染及心衰，少數病人死於腦血管意外，腎衰或消化道出血。
