基本介紹
- 中文名：尿激酶60000
- 用途：治療腦血栓、心肌梗死等血栓病
藥品簡介,藥典標準,品名,來源含量,製法要求,性狀,鑑別,檢查,效價測定,類別,貯藏,製劑,版本,說明書,
藥品簡介
目前生產上製備尿激酶60000主要從男性尿液中抽提純化。尿液中尿激酶60000含量極低，10噸尿液只能分離出1公斤左右尿激酶60000。尿激酶60000可供藥用，目前認為尿激酶60000對治療腦血栓、心肌梗死等血栓病有良好的療效。
藥典標準
品名
尿激酶
Niaojimei
Urokinase
來源含量
本品系從新鮮人尿中提取的一種能激活纖維蛋白溶酶原的酶。它是由高分子量尿激酶（Mw 54000）和低分子量尿激酶（Mw 33000）組成的混合物，高分子量尿激酶含量不得少於90%，每1mg蛋白中尿激酶活力不得少於12萬單位。
製法要求
本品應從健康人群的尿中提取，生產過程應符合現行版《藥品生產質量管理規範》要求。本品在生產過程中需經60℃加熱10小時，以使病毒滅活。
性狀
本品為白色或類白色狀粉末。
鑑別
取效價測定項下的供試品溶液，用巴比妥一氯化鈉緩衝液（pH 7.8）稀釋成每1ml中含20單位的溶液，吸取1ml，加牛纖維蛋白原溶液0.3ml，再依次加入牛纖維蛋白溶酶原溶液0.2ml與牛凝血酶溶液0.2ml，迅速搖勻，立即置37℃±0.5℃恆溫水浴中保溫，立即記時。應在30～45秒內凝結，且凝塊在15分鐘內重新溶解。以0.9%氯化鈉溶液作空白，同法操作，凝塊在2小時內不溶（試劑的配製同效價測定）。
檢查
取本品，加0.9%氯化鈉溶液製成每1ml中含3000單位的溶液，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅸ A和B），應澄清無色。
取本品，加水溶解並製成每1ml中含2mg的溶液後，加入等體積的緩衝液（取濃縮膠緩衝液2.5ml、20%十二烷基硫酸鈉溶液2.5ml、0.1%溴酚藍溶液1.0ml與87%甘油溶液3.5ml，加水至10ml），置水浴中3分鐘，放冷，作為供試品溶液；取供試品溶液10μl，加至樣品孔，照電泳法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ F第五法考馬斯亮藍染色）測定，按下式計算高分子量尿激酶相對含量（%）。
高分子量尿激酶相對含量（%）=
取本品，以五氧化二磷為乾燥劑，在60℃減壓乾燥至恆重，減失重量不得大於5.0%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。
取本品，加0.9%氯化鈉溶液製成每1ml中含10mg的溶液，按試劑盒說明書項下測定，應為陰性。
取本品，加氯化鈉注射液製成每1ml中含5000單位的溶液，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ C），按靜脈注射法給藥，應符合規定。
取本品，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ E），每1萬單位尿激酶中含內毒素的量應小於1.0EU。
（1）血漿的製備 取新鮮兔血，加入3.8%枸櫞酸鈉溶液（每9ml兔血加3.8%枸櫞酸鈉溶液1ml），混勻，在2～8℃條件下，以每分鐘5000轉離心20分鐘。取上清液在-20℃速凍保存備用，用前在25℃融化。
（2）測定法 取本品，加巴比妥緩衝液（pH 7.4）溶解並稀釋製成每1ml中各含5000單位、2500單位、1250單位、625單位與312單位的供試品溶液。若供試品中含乙二胺四醋酸鹽或磷酸鹽，必須先經巴比妥緩衝液（pH 7.4）在2℃透析除去，再配成上述濃度的溶液。
取小試管（12mm×75mm）7支，在第1管和第7管各加入巴比妥緩衝液（pH 7.4）0.1ml作空白對照，其餘5管分別加入上述倍比稀釋的供試品溶液各0.1ml，再依次加入6-氨基己酸溶液[取6-氨基己酸1.97g，加巴比妥緩衝液（pH 7.4）使溶解，並稀釋至50ml]和血漿各0.1ml，輕輕搖勻，在25℃水浴中，靜置3分鐘，加入已預溫至25℃的氯化鈣溶液（取氯化鈣1.84g，加水使溶解並稀釋至500ml）0.1ml，混勻，放入水浴，並立即計時。注意觀察血漿凝固，終點判斷為輕輕傾斜試管置水平狀，溶液呈斜面但不流動，記錄凝固時間（秒）。每種濃度測3次，求平均值（3次測定中最大值與最小值的差不得超過平均值的10%）。以供試品溶液濃度的對數為縱坐標，復鈣縮短時間（空白管的凝固時間減去供試品管的凝固時間）為橫坐標繪圖。連線不同稀釋度的供試品各點，應成一直線，延伸直線與縱坐標軸的交點為供試品濃度，即凝血質樣活性為零值時的供試品酶活力，按每1ml供試品溶液的單位表示，每1ml應不得少於150單位。
效價測定
（1）試劑 牛纖維蛋白原溶液取牛纖維蛋白原，加巴比妥一氯化鈉緩衝液（pH 7.8）製成每1ml中含6.67mg可凝結蛋白的溶液。
牛凝血酶溶液 取牛凝血酶，加巴比妥一氯化鈉緩衝液（pH 7.8）製成每1ml中含6.0單位的溶液。
牛纖維蛋白溶酶原溶液 取牛纖維蛋白溶酶原，加三羥甲基氨基甲烷緩衝液（pH 9.0）製成每1ml中含1～1.4酪蛋白單位的溶液（如溶液渾濁，離心，取上清液備用）。
混合溶液 臨用前取等體積的牛凝血酶溶液和牛纖維蛋白溶酶原溶液，混勻。
（2）標準品溶液的製備 取尿激酶標準品，加巴比妥－氯化鈉緩衝液（pH 7.8）溶解並定量稀釋製成每1ml中含60單位的溶液。
（3）供試品溶液的製備 取本品適量，加巴比妥－氯化鈉緩衝液（pH 7.8）溶解，混勻，並定量稀釋成與標準品溶液相同的濃度。
（4）測定法 取試管4支，各加牛纖維蛋白原溶液0.3ml，置37℃±0.5℃水浴中，分別加入巴比妥－氯化鈉緩衝液（pH 7.8）0.9ml、0.8ml、0.7ml、0.6ml，依次加標準品溶液0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml，再分別加混合溶液0.4ml，立即搖勻，分別計時。反應系統應在30～40秒內凝結，當凝塊內小氣泡上升到反應系統體積一半時作為反應終點，立即記時。每種濃度測3次，求平均值（3次測定中最大值與最小值的差不得超過平均值的10%）。以尿激酶濃度的對數為橫坐標，以反應終點時間的對數為縱坐標，進行線性回歸。供試品按上法測定，用線性回歸方程求得效價，計算每1mg中供試品的效價（單位）。
取本品約10mg，精密稱定，照蛋白質含量測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅶ M第一法）測定，即得。
每1mg蛋白中含尿激酶活力單位數。
類別
溶栓藥。
貯藏
遮光，密封，在10℃以下保存。
製劑
注射用尿激酶
版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
說明書
藥品名稱
尿激酶60000
英文名稱
Urokinase
別名
尿活素；尿激酶600006000；尿激酶6000060000；天普洛欣；威力尿激酶60000；雅激酶；尿酸氧化酶；Abbokinase；Breokinase；Purochin；Ukidan；Urokinasum；Win-Kinase
分類
循環系統藥物 > 抗血栓藥物 > 溶栓藥
劑型
注射（粉針）劑:500U，1 000U，5 000U，1萬U，2萬U，5萬U，10萬U，20萬U，25萬U，50萬U，150萬U，250萬U。
尿激酶60000的藥理作用
尿激酶60000為酶類溶血栓藥，本身不和纖維蛋白結合，而是直接作用於血塊表面的纖溶酶原，使纖溶酶原分子中的精氨酸560-纈氨酸561鍵斷裂，產生纖溶酶，從而使纖維蛋白凝塊、纖維蛋白原以及前凝血因子Ⅴ和Ⅷ降解，並分解與凝血有關的纖維蛋白堆積物而起作用。此外，內皮細胞和單核細胞表面存在尿激酶60000受體，可增加尿激酶60000的催化活性。尿激酶60000對新鮮血栓效果較好，其中加入的人體白蛋白作為穩定劑，比加入甘露醇的尿激酶60000具有更高的長期穩定性。對於急性心肌梗死者，冠狀動脈內使用尿激酶60000與使用鏈激酶在促進阻塞的冠狀動脈開放的作用相當。在心肌梗死期間，靜脈內使用尿激酶60000與使用阿替普酶，在促進梗死相關動脈開放方面的效果也相當。兩種製劑在治療後的病死率和發病率也一致。對促進肺栓塞的溶解，靜脈內用尿激酶60000比肝素更有效。當靜脈使用時，其纖維蛋白親和性不高。尿激酶60000可直接激活纖溶酶原成為纖溶酶，溶解血塊，對整個凝血系統各組分也有系統性作用。尿激酶60000不具抗原性，可重複使用。
尿激酶60000的藥代動力學
靜脈注射尿激酶60000後，纖溶酶的活性迅速上升，15min達高峰，6h後仍在升高；纖維蛋白原約降至1000mg/L，24h後方緩慢回升至正常。尿激酶60000在肝臟中代謝，其體內半衰期約為20min，肝功能不全患者的半衰期有所延長。少量藥物隨膽汁和尿液排出體外。
尿激酶60000的適應證
1.用於急性心肌梗死、急性腦血栓和腦栓塞、肢體周圍動靜脈血栓、中央視網膜動靜脈血栓及其他新鮮血栓閉塞性疾病及高凝、低纖溶狀態如腎病綜合徵、腎功能不全等。
2.用於眼部炎症、外傷性組織水腫、血腫等。
尿激酶60000的禁忌證
2.有控制不滿意的高血壓（血壓大於21.3/14.7kPa）或不能排除主動脈夾層動脈動脈瘤者。
3.有出血性腦卒中（包括一過性缺血發作）病史者。
4.對擴容和血管加壓藥無反應的休克。
5.妊娠、細菌性心內膜炎、左房室瓣病變伴房顫且高度懷疑左心腔內有血栓者。
6.糖尿病合併視網膜病變。
7.出血性疾病或有出血傾向、嚴重的肝腎功能障礙及進展性疾病。
8.意識障礙。
9.低纖維蛋白原血症。
注意事項
2.用前應檢測出血時間、部分凝血活酶生成時間、凝血酶原時原時間、凝血酶時時間、血小板計數、血紅蛋白、血細胞比容等，以排除出血體質。
3.尿激酶60000在酸性藥液中易分解降效，故所用的稀釋液宜接近中性。用葡萄糖注射劑稀釋時應選擇pH大於或等於4.5的產品。
4.必須在短時間（15～30min）內給予足夠的尿激酶60000初量以中和體內尿激酶60000抗體。但初量過大能使體內纖溶酶原庫及凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ耗竭而影響溶栓效果。
5.尿激酶60000隻供靜脈注射和心內注射，不可作肌內注射或局部注射。
6.尿激酶60000溶液必須在臨用前新鮮配製，隨配隨用。尿激酶60000用滅菌注射用水5ml溶解（不可用其他溶液溶解），製成的藥液允許顯淺稻草黃色（色深或不能完全溶解者不可套用）。溶解時應將瓶輕輕轉動，切勿用力振搖（因可產生不溶物），製得的藥液要求通過0.45μm終端過濾器或小型賽璐珞過濾器，以除去不溶性顆粒，再按用法內的要求進行稀釋備用。
7.溶解好的藥液易失活，未用完的藥液應丟棄，不宜保存再用。
8.溶栓治療後必須給予抗血小板及抗凝藥物以抑制潛在性血栓復發傾向。因此，在開始溶栓治療之初，宜將尿激酶60000與低劑量阿司匹林（160mg）合用，待溶栓後，繼續使用阿司匹林1個月，以降低急性期及15個月內的死亡率，但出血傾向會略加重。
9.使用尿激酶60000並發出血時，輕度出血採取相應措施症狀可緩解；嚴重出血應立即停藥，失血時輸全血（最好用鮮血，不要用代血漿）能得到有效控制，緊急狀態下可考慮用氨基己酸、氨甲苯酸對抗尿激酶60000作用。
11.溶栓過程中，若發生未完全溶解的血栓脫落，應繼續溶栓使栓子溶解。
12.尿激酶60000可引起注射部位針孔出血，在用藥期間一般不宜作穿刺等操作。
13.肺栓塞的溶解常伴隨血流動力學變化，要注意採取維持血壓措施。
14.深靜脈血栓的溶栓治療可加速血栓溶解，促進血流迅速重建，理論上說是一種較抗凝更可取的治療措施，但由於溶栓治療的大出血發生率較肝素抗凝治療為高，故溶栓治療不作為深靜脈血栓患者的常規治療。近年來對重症靜脈血栓患者，也可通過導管直接插入栓子內，用大劑量尿激酶60000局部溶栓。腎靜脈、上腔靜脈、鎖骨下靜脈和顱內靜脈（包括乙狀竇靜脈）血栓，採用導管插入血栓部位，以尿激酶60000溶栓，均有成功的報導。但治療顱內靜脈血栓必須謹慎。下肢靜脈因存在靜脈瓣，所以下肢血栓的導管局部輸注療效常有限。慢性腹腔靜脈血栓（如上腔靜脈或肝靜脈血栓）患者，經肝靜脈滴注溶栓藥後，藥物在肝內滅活，故療效差。但也有少數成功的報導。
15.動脈血栓的溶栓配合手術治療，可使手術範圍縮小，因此應及時溶栓。並且插入多孔導管溶栓可提高成功率。
尿激酶60000的不良反應
1.使用較大劑量時，少數患者可有出血現象。輕度出血有皮膚、黏膜、肉眼及顯微鏡下血尿、血痰、小量咯血、嘔血等，嚴重出血有大量咯血、消化道大出血、腹膜後出血及顱內、脊髓、縱隔內、心包出血等。尿激酶60000並發的出血率較套用基因合成的組織型纖溶酶（rt-PA）及纖溶酶原—鏈激酶複合物（APSCA）者低，但較肝素治療者高2倍，這是因為尿激酶60000溶栓的同時，亦溶解已有的止血栓或機化的斑塊，使陳舊性創傷也能產生隱性出血。
3.發熱：尿激酶60000無抗原性，故發熱較少見。
4.栓子脫落：未完全溶解的栓子脫落並不常見。
5.再栓塞：溶栓後，由於最初觸發血栓的內皮暴露，未完全溶解的血栓殘核可再致栓，溶栓藥促發血小板活化、溶栓酶促進FVa活化以及導管促使血管痙攣、血管受損加重等因素，可使溶栓已成功的部位再發生血栓。
6.冠狀動脈血栓在快速溶栓時可產生再灌注綜合徵或室性心律失常，需緊急處理。
7.其他：尚可見噁心、嘔吐、食慾缺乏、疲倦等表現。
尿激酶60000的用法用量
1.（1）急性腦血栓和腦栓塞、外周動靜脈血栓：每天2萬～4萬U，溶於20～40ml氯化鈉注射劑中，分1～2次給藥。療程為7～10天，劑量可根據病情增減。（2）眼科：每天5000～2萬U，療程為7～10天，劑量可根據病情增減。
2.靜脈滴註：（1）急性腦血栓和腦栓塞、外周動靜脈血栓：每天2萬～4萬U，溶於5%葡萄糖氯化氯化氯化鈉注射劑或低分子右旋糖酐注射劑500ml中，分1～2次給藥。療程為7～10天，劑量可根據病情增減。（2）急性心肌梗死：每天50萬～150萬U，溶於0.9%氯化鈉注射劑或5%葡萄糖注射劑50～100ml中，於30～60min內均勻滴入，劑量可依患者體重及體質情況作調整。（3）肺栓塞：首劑4000U/kg，於30～45min滴注完，繼以每小時4000U/kg（也有使用100～150萬U的用法）。靜脈泵入，持續24～48h。近年來對大塊肺栓塞伴血流動力學紊亂的患者主張大劑量滴注60～120min，以迅速改善血流動力學指標，之後維持溶栓24～36h。重症肺栓塞在血管造影后通過導管溶栓也有成功的報導。（4）深靜脈血栓：急性大塊血栓無溶栓禁忌證者，應儘早套用尿激酶60000溶栓治療。首劑4000U/kg，於30～45min輸入，繼以每小時4000U/kg（也有使用80萬～120萬U的用法，劑量還可酌減為60～80萬U）。維持溶栓48～72h。患者若能耐受，必要時可滴注5～7天。若血栓仍不能溶解，可開始用肝素抗凝治療。（5）眼科：每天5000～2萬U，療程為7～10天，劑量可根據病情增減。冠狀動脈輸註：急性心肌梗死：20萬～100萬U，溶於0.9%氯化鈉注射劑或5%葡萄糖注射劑20～60ml中，按每分鐘1萬～2萬U的速度滴入，劑量可依患者體重、體質情況及溶栓效果等情況作調整。導管插入動脈血栓：先以每分鐘 4000U劑量給藥，直到出現順行性血流後再減量為每分鐘2000U，1h後再減至每分鐘1000U，直到動脈內腔血流正常。
