尼索地平

尼索地平，藥品名為二氫吡啶類鈣拮抗劑。對平滑肌、心肌的鈣通道有特異阻斷作用，可使周圍血管擴張、阻力下降，從而使血壓下降。還可使冠脈血流量增加，改善心血流，其作用比硝苯啶強而持久，且幾乎無負性肌力作用。

基本介紹

• 藥品名稱：尼索地平
• 用法用量：成人每次5-10mg，每日2次，早晚各一次
• 不良反應：有時出現輕度、一過性心悸、面紅、乏力等
• 主要用藥禁忌：孕婦禁用，過敏者者禁用
• 分子式：C20H24N2O6
• 分子量：388.42

化合物簡介

基本信息

中文名稱：尼索地平

中文別名：異丁基甲基-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯; 布洛芬.異丁苯丙酸; 1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯)-3,5-吡啶二羧酸異丁甲酯; 2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-甲基丙酯;硝苯異丙啶;易立;尼索的平;Bay K-5552

英文名稱：methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate

英文別名：3-O-methyl 5-O-(2-methylpropyl) 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate; Nisoldipine;Baymycard; Nisoldipinum; Syscor

CAS號：63675-72-9

分子式：C₂₀H₂₄N₂O₆

分子量：388.41400

精確質量：388.16300

PSA：110.45000

LogP：4.05380

物化性質

外觀與性狀：本品為黃色結晶性粉末；無臭，無味；遇光不穩定。在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。

密度：1.205 g/cm

熔點：147-148°C

沸點：503.3ºC at 760 mmHg

閃點：258.2ºC

折射率：1.544

儲存條件：-20ºC 冷藏

安全信息

符號：GHS07

信號詞：警告

危害聲明：H302; H312

警示性聲明：P280

海關編碼：2942000000

危險品運輸編碼：3077

WGK Germany：2

危險類別碼：R36/37/38

安全說明：S26; S36

RTECS號：3425000

危險品標誌：Xi

生產方法

鄰硝基苯甲醛先和乙醯乙酸異丁酯反應，得2-(2-硝基苯亞甲基)乙醯乙酸異丁酯。然後14.6g(50mmo1)2-(2-硝基苯亞甲基)乙醯乙酸異丁酯和5.8g(50mmo1)3-氨基丁烯酸甲酯在80ml乙醇中，加熱回流20h。冷卻後，減壓蒸去溶劑。油狀的剩餘物和少量的乙醇混合，放置少許即完全析出結晶。過濾，再用乙醇重結晶，得15.2g尼索地平，收率78%，熔點151～152℃。

用途

抗高血壓藥。

藥典標準

【鑑別】

（1）取本品約30mg，加丙酮2ml溶解，加20%氫氧化鈉試液3～5滴，振搖，溶液顯橙紅色。

（2）避光操作。取本品，加無水乙醇製成每1ml中約含10μg的溶液，照分光光度法（附錄Ⅵ A）測定，在237nm的波長處有最大吸收。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致。

【檢查】

有關物質 避光操作。照高效液相色譜法（附錄V D）測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲醇-乙腈-水（50：15：35）為流動相；檢測波長為237nm。取尼索地平雜質A、B對照品，加流動相製成每1ml各含4μg的溶液作為對照品溶液（1）；另精密稱定本品約10mg，置25ml容量瓶中，加流動相溶解稀釋至刻度作為供試品溶液，精密量取供試品溶液1ml置100ml容量瓶中，用流動相稀釋至刻度作為對照溶液。再精密量取對照品溶液（1）和對照溶液各5ml，置25ml容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為對照品溶液（2）。取對照品溶液（2）10 μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使尼索地平雜質A色譜峰的峰高約為滿量程的20%；尼索地平雜質A、尼索地平雜質B、尼索地平之間的分離度應符合要求。再取對照溶液和供試品溶液10 μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成份保留時間的4倍。供試品溶液色譜圖中如有與對照品溶液（2）色譜圖中尼索地平雜質A、雜質B相應的雜質峰，按外標法以峰面積計算均不得過0.2%；如有其他雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），雜質總量不得過1.5%。

乾燥失重 取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%(附錄 L)。

熾灼殘渣 取本品1g，依法檢查(附錄Ⅷ N)，遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查(附錄Ⅷ H第二法)，含重金屬不得過百萬分之十。

【含量測定】取本品約0.25g，精密稱定，加冰醋酸20ml及稀硫酸10ml微熱使溶解，放冷；加鄰二氮菲指示液2滴，和硫酸鈰滴定液(0.1mol/l)滴定至近終點時，在水浴中加熱至50℃，繼續緩緩滴定至橙紅色消失，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml硫酸鈰滴定液(0.1mol/l)相當於19.42mg的C20H24N2O6.

【類別】鈣通道阻滯藥。

【貯藏】避光，密封保存。

【製劑】(1)尼索地平片 (2)尼索地平膠囊。

藥物說明

藥理作用

尼索地平是第二代二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，結構類似硝苯地平，具有高度的血管平滑肌選擇性。血管選擇性增高與其親脂性增加有關，親脂性增加則易於進入血管壁，也更易於阻滯電壓依賴型鈣離子通道。與其他鈣離子通道阻滯藥相似，尼索地平通過阻滯細胞膜的電壓依賴型鈣通道而抑制鈣離子內流，從而導致血管平滑肌舒張，肌肉收縮力下降及負性變時作用。研究證明，尼索地平擴張周圍血管的作用至少是硝苯地平的10倍。另外，擴張冠狀動脈作用更強、選擇性更高。尼索地平對無活性的鈣離子通道的親和力比硝苯地平高，分離速度更慢，分配係數更大，因而作用時間比硝苯地平更長。當尼索地平引起周圍血管和冠狀血管明顯擴張時，對電生理的影響甚微。研究顯示，尼索地平對房室結和竇房結功能正常的心血管疾病患者的傳導時間和不應期無明顯影響。靜脈給藥不影響房室傳導阻滯患者房室結的傳導功能。用藥後引起周圍血管擴張可導致反射性交感神經興奮，心臟輸出量和心臟指數明顯增加。尼索地平主要引起後負荷下降，也可引起患者左室舒張末壓和肺毛細血管楔壓（前負荷）間接下降。每搏量和射血分數增加可改善左心功能。服藥後所致的反射性心率增加，在休息時比運動時更明顯，長期給藥時未觀察到心動過速。研究發現，缺血性心臟病致左心室功能障礙的患者靜脈用尼索地平對心肌收縮力的負性影響，低於靜脈套用等效劑量的硝苯地平，原因主要是因為尼索地平的血管特異性更高。有研究表明，尼索地平產生的急性血流動力學作用對左心室功能障礙的患者有益。尼索地平可明顯擴張心血管疾病患者的冠狀動脈，降低冠狀血管阻力，但不改變心肌氧耗。中-重度充血性心力衰竭患者靜脈滴注或推注尼索地平可明顯降低平均動脈壓、全身血管阻力，增加心臟指數，而心率改變不明顯。另外，尼索地平還可促進尿鈉排泄，長期用藥一般可以代償。對醛固酮和腎素血漿水平可能有影響，但長期用藥的影響很小。

藥代動力學

口服速釋劑治療心絞痛的最大效應時間為3h，治療高血壓為1～3h。降壓效應與血藥濃度有關。達峰時間為1～1.5h。治療心絞痛時，給藥一次持續時間為7～8h，治療高血壓為6～8h，多次給藥治療高血壓時持續時間為12h。緩釋劑的達峰時間為6～12h，多次給藥治療高血壓的持續時間為24h。口服幾乎完全吸收，緩釋劑的生物利用度為4%～8%。食物可減慢尼索地平的吸收，但不影響吸收量。高脂飲食可改變某些包衣劑型的釋放特性，使在近端小腸的釋放增加，總吸收量降低，因此尼索地平包衣片應在餐前1h或餐後2h服用。蛋白結合率為99%。靜脈給藥的分布容積為4～5L/kg，口服為2.3～7.1L/kg。在肝臟廣泛代謝，腸壁也參與了首過代謝，近端小腸代謝率高，遠端小腸代謝率低。尼索地平已發現了18種代謝產物，尚不清楚這些代謝產物是否具有藥理活性。腎臟排泄70%～75%。尿液中排出的是代謝產物，幾乎沒有原藥。是否分泌入乳汁尚不清楚。10%～15%原形和代謝產物由糞便排出體外。母藥清除半衰期為7～12h，個體差異較大。血液透析不能清除尼索地平。

適應症

用於心絞痛和冠狀粥樣硬化性心臟病（冠心病），尤為適用於合併高血壓和（或）充血性心力衰竭的患者。

禁忌症

孕婦、哺乳期婦女、心源性休克者及過敏者。

注意事項

1.（1）主動脈狹窄。（2）低血壓。（3）充血性心力衰竭，特別是與β受體阻滯藥同時使用時。（4）胃腸高動力狀態或胃腸道梗阻時，慎用緩釋劑。（5）肝功能損害。

2.個別患者在治療開始或合併飲酒時，可能影響駕駛或操縱機器的能力。

3.可與食物同服以減輕胃腸道不良反應，但在服用糖衣片時應避免高脂飲食。因葡萄柚汁中的黃酮類物質可干擾尼索地平代謝，高血壓或穩定性心絞痛患者服普通片前2h到服後3h內不要服用葡萄柚汁，服緩釋片前2h到服後5h內不要服用。

4.冠狀動脈疾病患者，停藥應逐漸進行，以避免發生心肌缺血。

5.鈣通道阻滯藥對β-受體阻滯藥的撤藥反應無保護作用。

6.一旦皮膚反應持續或發展為多形性紅斑或剝脫性皮炎，應立即停藥。

不良反應

偶見少數患者有面部潮紅、發熱、心悸、頭暈、頭痛、步履蹣跚、疲倦、腹痛、口乾、發汗、畏食和心動過速；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、尿素氮（BUN）和肌酐值上升，紅細胞、血紅蛋白、血細胞比容值下降。突然停藥可能導致不穩定型心絞痛。

用法用量

每次5～10mg，每天2～3次。與地高辛合用中增加後者的濃度，因此地高辛應減量使用。

藥物相互作用

1.與胺碘酮合用可進一步抑制竇性心律或加重房室傳導阻滯，因此病竇綜合綜合徵患者或不完全房室傳導阻滯的患者應避免兩藥同用。

2.雖然與β-受體阻滯藥合用對心絞痛或高血壓治療有效，但也可能導致嚴重低血壓或心臟儲備下降。在左室功能受損、心律失常或主動脈狹窄的患者更明顯。如需合用，應仔細監測心臟功能，特別是對有潛在心衰的患者。

3.在芬太尼麻醉時，合用鈣通道阻滯藥和β受體阻滯藥可導致嚴重低血壓。

4.與咪貝地爾合用可引起嚴重低血壓和心動過緩。在開始使用尼索地平前，咪貝地爾應停用7天。

5.細胞色素P4503A4酶抑制藥如地拉費定、奎奴普汀/達福普汀、沙奎那韋、酮康唑等，可抑制尼索地平經細胞色素P4503A4的代謝，使血藥濃度升高，毒性增強。如合用，應減小尼索地平的劑量。

6.西咪替丁可干擾許多鈣通道阻滯藥的肝臟代謝，並可減少胃酸分泌，增加鈣通道阻滯藥的生物利用度，結果引起鈣通道阻滯藥血藥濃度升高，曲線下面積增大，毒性增強。而雷尼替丁可減小尼索地平的曲線下面積，降低尼索地平療效。

7.與非甾體抗炎藥或口服抗凝劑合用，有增加胃腸出血的可能。

8.奎尼丁可降低尼索地平的生物利用度，同時奎尼丁的毒性增加。如果合用，應監測奎尼丁的血漿濃度，或換用其他鈣通道阻滯藥。

9.尼索地平可抑制地高辛的腎臟或腎外清除，使地高辛血藥濃度升高達50%，毒性增強。

10.苯妥英鈉可誘導尼索地平的首過代謝，降低血漿濃度，個體差異較大，因此，使用苯妥英鈉的患者應選擇其他心血管藥物。磷苯妥英鈉是苯妥英鈉的前體藥物，與尼索地平的相互作用與苯妥英鈉相似。

11.利福平可誘導一些鈣通道阻滯藥的代謝，使鈣通道阻滯藥的療效下降，如合用可能要增大尼索地平的用量。

12.麻黃含有麻黃鹼和偽麻黃鹼，可降低抗高血壓藥療效。使用尼索地平治療的高血壓患者應避免使用含麻黃製劑。

13.食物可減慢尼索地平的吸收，但不改變吸收總量。高脂飲食可影響某些包衣片的釋放特性。

14.葡萄柚汁中的黃酮類物質可抑制尼索地平代謝，引起尼索地平血藥濃度升高，毒性增強。橙汁與葡萄柚汁的營養成分相似，但不發生相互作用，因此推薦患者用橙汁代替柚汁。

專家點評

尼索地平為二氫吡啶類鈣離子阻滯劑。對冠狀動脈有較高的選擇性，並有擴張作用，同時亦可擴張周圍血管，使外周血管阻力下降、血壓降低，其作用也較硝苯地平強而持久。能改善糖代謝，使糖耐量保持穩定水平。