《基於MAP3K1突變的肝內膽管癌分子分型及其機制研究》是依託復旦大學，由楊柳曉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：基於MAP3K1突變的肝內膽管癌分子分型及其機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：楊柳曉
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝內膽管癌(ICC)的發病率和死亡率逐年上升,主要原因是其對現有化療藥物的高度抵抗和缺乏分子分型而導致有效的靶向治療藥物的缺失。因此，探索ICC的分子分型成為迫在眉睫的問題。我們前期發現MAP3K1在ICC中存在頻發突變(2/7)，可能是ICC發生髮展的驅動基因。申請人預實驗大樣本驗證首次發現MAP3K1在ICC中突變率高達50%，超過TP53的31.5%； MAP3K1在癌內高表達促進ICC侵襲轉移；且突變與ICC臨床特徵和預後關係密切。為此，我們提出假說：MAP3K1突變可以作為ICC分子分型及預後判斷標籤。為驗證這一假說，我們構建MAP3K1突變株和野生株，運用分子和細胞生物學技術，比較兩者在細胞功能和分子表型上差別及潛在分子機制，明確可作為ICC分子分型及預後判斷標籤的具體突變位點。本研究從MAP3K1突變出發，為實現ICC個性化治療奠定基礎，也為提高ICC的生存率提供新的思路。
結題摘要
肝內膽管癌（ICC）發病率居肝臟原發性腫瘤的第二位，僅次於肝細胞癌。由於缺乏特異性臨床表現，早期診斷困難，療效差，近30年來ICC的5年總生存率一直＜5％。在全球範圍內，ICC的發病率和死亡率正在逐年增高，主要原因是其對現有化療藥物的高度抵抗和缺乏分子分型而導致有效的靶向治療藥物的缺失。MAP3K1是MAPK信號通路的重要組成成分，既往研究發現其拷貝數改變和體細胞突變在乳腺癌、肺癌、卵巢癌，前列腺癌、子宮癌、結腸癌等多種腫瘤基因組數據中占重要部分,但是它在ICC中的表達特點、功能狀況、基因突變情況以及臨床相關性和對預後的影響仍缺乏系統全面的分析研究。本項目通過對上述內容的研究發現：① MAP3K1在ICC癌組織內高表達，且與ICC患者的淋巴結轉移及更差的TNM分期顯著相關，具有促進ICC細胞克隆形成和增殖侵襲的能力；高表達MAP3K1的患者較低表達者預後更差（P=0.001）及復發率更多（P=0.026）。② MAP3K1在ICC癌組織中存在高頻突變（50%），其部分突變株可以增強ICC細胞生長、侵襲遷移等的能力，以S637I位點突變最為顯著。③具有S637I點突變表型的ICC患者更易表現出高CA199和淋巴結轉移的臨床特性。這些結果為後續以MAP3K1突變為基礎，對ICC進行分子分型及預後判斷提供了可能性，也給以MAP3K1為靶點的靶向治療提供了新的方向。
