垂體催乳素腺瘤

一種最常見的激素分泌性垂體瘤。占此類垂體瘤的30～40%。過去診斷為無分泌功能的垂體嫌色細胞大腺瘤中的70%是催乳素(PRL)瘤，而微腺瘤中40%為PRL瘤。女性患者比男性多5倍。2/3女性患者是微腺瘤，多在20～40歲間，以高PRL血症的溢乳－閉經－不育三聯症就診。男性患者90%以上是大腺瘤，多在40～55歲間因腫瘤壓迫鞍區組織就診，也有性功能低減及不育。

基本介紹

• 中文名：垂體催乳素腺瘤
• 發病原因：下丘腦分泌調節PRL激素功能紊亂
• 臨床表現：頭痛、視力減退、視野缺損
• 治療：溴隱亭療法

疾病簡介

綜合臨床表現、血PRL水平、PRL分泌功能試驗及影象學檢查可獲診斷近年來主張用多巴胺激動劑如溴隱亭來降低血PRL水平，使症狀消失，恢復生育能力。經蝶途徑垂體瘤切除術更適用於微腺瘤，放射治療已較少用。

垂體PRL瘤位於垂體兩翼,是上皮細胞組成的實質腺瘤，分泌過量的PRL。1970年代以來垂體PRL瘤的患病率增加約10倍,這是由於:①醫生對此病的認識提高。②診斷和治療方法進步,如血清PRL水平的放射免疫測定、蝶鞍CT掃描檢查、多巴胺(DA)能激動劑藥物的套用、經蝶途徑垂體瘤切除術等。③誘發因素增加。

發病原因

由於興奮和抑制PRL分泌的因素複雜,目前垂體PRL瘤的發病機制尚未闡明。可能的學說有兩種:①垂體PRL瘤是由於下丘腦分泌調節PRL激素功能的紊亂。DA是張力性抑制 PRL分泌的下丘腦激素。已證實患者下丘腦DA的轉換率是增高的，這不支持下丘腦DA抑制功能有缺陷。有些學者發現垂體瘤患者垂體門脈結構有異常，使到達垂體的DA減少，抑制PRL分泌的力量減弱，致PRL細胞增生成瘤。②垂體PRL瘤細胞本身有內在缺陷,如對DA抑制的敏感性減弱、DA受體數目和（或）親和力異常、DA受體後缺陷等。至於寂靜垂體 PRL瘤發展為功能異常垂體PRL瘤是自然發生,還是環境透發，也是未得到解決的問題。雌二醇(E)能使PRL細胞DNA合成及mRNA轉錄加速，使PRL合成及分泌增加,而孕酮(P)能對抗E興奮PRL分泌的作用。口服避孕藥婦女的血清 PRL值常輕度升高，約1/10可有溢乳，因此有些學者懷疑口服避孕藥或體內E及P間不平衡是婦女垂體PRL瘤形成的病因或為腺瘤臨床表現的誘因，但這尚未能經流行病學調查及臨床研究證實。

臨床表現

有三大症候群：①垂體腺受壓症候群。表現為完全性或部分性垂體前葉功能減退；②垂體周圍組織壓迫症候群。視被壓迫的組織不同而有頭痛、視力減退、視野缺損,甚至海綿竇綜合徵及下丘腦綜合徵;③高PRL血症。垂體 PRL微腺瘤患者多僅有高PRL血症的臨床表現。

高 PRL血症所致的內分泌功能紊亂的臨床表現可分為男性和女性兩種類型：

女性垂體PRL瘤

垂體PRL微腺瘤中90%是女性。表現為閉經－溢乳－不育三聯症：

①月經紊亂。生理濃度的PRL有促黃體作用，但高濃度PRL可直接或通過DA間接抑制促性腺激素釋放激素(GnRH)的脈衝性釋放，致促黃體素(LH)脈衝性分泌減少或消失。 PRL還使垂體促性腺激素細胞表面的GnRH受體減少，並使卵巢受體對促進腺激素產生抵抗，致血中雌激素水平降低。給高 PRL血症患者以GnRH，垂體立即有LH和促卵泡素(FSH)的分泌,說明患者功能缺陷部位不在垂體而在下丘腦。5～7%的病人在青春期前發病者表現為原發閉經，在青春期後發病者先有黃體期縮短及無排卵月經，繼而月經稀少，最後出現繼發閉經。臨床上繼發閉經的女性患者（包括停避孕藥者）中,約1/3是有垂體PRL瘤，PRL瘤在妊娠期長大，15%病人在產後方首次得到診斷。

②溢乳。約1/3～1/2患者有溢乳，即有乳白色或淡黃色液汁由乳頭流溢，多需擠壓乳房時才有少量乳溢。由於乳腺的發育及乳汁的分泌依賴於催乳素、雌激素、孕激素、生長激素及糖皮質激素的綜合作用,故部分高PRL血症患者可無溢乳。僅有溢乳但無閉經的患者中,大部分並無高PRL血症。

③不育。高 PRL血症抑制雌激素正反饋所致的LH高峰及排卵，導致不育。垂體 PRL瘤患者的流產率可高達30%。

④性功能障礙。患者血雌激素水平降低，約60%患者有性慾減退或缺如，性感喪失，性高潮缺如。陰道黏膜萎縮而性交困難。

⑤其他。約1/4患者伴有多囊卵巢,患者體重增加，有痤瘡及多毛，尿17－酮類固醇及去氫異雄酮硫酸鹽排量中度增高。高 PRL血症導致輕度男性化的機制尚不完全了解,藥物所致的高PRL血症則無上述類固醇的改變。由於雌激素水平低，患者可有骨質疏鬆。有些患者還有肥胖、水瀦留、糖耐量減低等代謝障礙。

男性高PRL血症

垂體PRL大腺瘤中60%是男性。症狀多隱匿。垂體PRL微腺瘤的臨床表現主要來自高PRL血症,但垂體PRL大腺瘤還可壓迫破壞垂體促性腺激素分泌細胞，致促性腺激素分泌過少，血睪酮水平降低。患者有性功能減退、睪丸較小、精液缺乏、精子減少、不育。少數患者有男性乳房發育及溢乳。垂體 PRL瘤男性患者套用睪酮製劑致血睪酮水平上升後，陽萎不見好轉。套用小劑量溴隱亭使血PRL水平下降後,患者血LH水平比血漿睪酮水平先升高，陽萎消失，精子計數恢復正常。上述結果說明高 PRL血症主要引起下丘腦GnRH分泌及釋放障礙。

診斷鑑別

垂體PRL瘤與垂體GH瘤、ACTH瘤不同，高PRL血症沒有特異的症狀和體徵，常被患者及醫生忽視，未能早期診斷。實驗室檢查主要依賴於血 PRL水平的測定和垂體影像學檢查,垂體PRL分泌功能試驗也可協助診斷。

血PRL水平測定

垂體PRL瘤的分泌功能主要由血PRL水平表示。患者血 PRL水平的高低依賴於腺瘤的大小、瘤細胞的分泌活性及腫瘤的侵襲性。正常婦女血清 PRL基礎值≤25g/L。由於正常人 PRL分泌節律是睡後其水平逐漸升高，至醒前1小時左右達高峰,然後下降。為避免在PRL高峰下降過程及應激時取血，應在醒後2小時至午餐前2小時間休息90分鐘使血PRL水平波動最少時取血。正常婦女在卵泡期和黃體期血清 PRL水平相差不明顯。婦女在妊娠首三月開始，血清PRL水平即開始上升,至妊娠末三月及分娩後可高達100～300g/L。分娩後若不哺乳，血清 PRL水平在產後2～3月時下降至妊娠前水平。正常男性血PRL水平多<20g/L，比正常女性略低。

測得血PRL水平升高后應鑑別以下可致高PRL血症的疾病：①垂體PRL瘤。②套用影響PRL釋放或作用的藥物，如抗精神病藥物吩噻嗪、苯丙甲酮、止嘔靈、硫蒽；降血壓藥甲基多巴、利血平;止吐藥胃復安、西咪替丁(甲氰咪胍)；阿片製劑嗎啡、美沙酮。③雌激素增多,如妊娠、口服避孕藥。④下丘腦疾病或垂體門脈阻斷，如腦炎、急性紫癜症；類肉瘤、組織細胞增多症；顱咽管瘤、星形細胞瘤;外傷性或損傷性垂體柄切斷；非PRL細胞垂體瘤影響垂體門脈血流者；靶區放射治療後，空泡蝶鞍等。⑤其他內分泌疾病，如甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能減退。⑥神經性疾病，如胸壁感覺神經興奮反映至乳腺者,吮乳及刺激乳頭（PRL短暫升高）。上述各種原因引起的血PRL水平升高，一般都不超過100g/L。藥物引起的血PRL水平升高，多在停藥後恢復,但某些藥物特別是抗精神病藥物可致 PRL高達 300g/L以上。若血PRL水平>100g/L，應想到 PRL瘤的可能，但仍須結合其他檢查診斷。如血PRL水平達200g/L以上，則在除外妊娠、哺乳或服藥因素後，幾乎僅見於PRL瘤。垂體PRL瘤患者血清PRL水平範圍頗大，可從50～10000以上g/L不等,早期患者可僅表現為夜間睡眠後PRL高峰消失。與其他肽類激素一樣,PRL細胞分泌的激素分子有不均一性，目前至少發現分子量為154000、46000及24000三種分子，小PRL分子生物活性最高。若PRL瘤分泌小 PRL分子比例增加,則用放射免疫法測定的PRL免疫活性可低於其生物活性，而與臨床表現有些差別。

PRL分泌功能試驗

為深入了解垂體PRL細胞的分泌功能，可作以下功能試驗，但患者對試驗的反應個體差異較大，故其鑑別診斷價值受限。

① PRL分泌興奮試驗常用三種試驗方法:促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗，靜脈注射TRH200～400g，正常非孕婦女、正常產婦及垂體PRL瘤患者血PRL水平分別升高4、2及1倍左右，PRL峰值前者為數十，而後二者為數百g/L。到達峰值時間前二者90%以上在注藥20分後，而垂體PRL瘤患者 2/3在興奮60～180分後。因此全面分析上三指標有助於診斷及鑑別診斷高PRL血症,但對藥物引起的高PRL血症可能幫助不大;中樞多巴胺通路阻斷試驗，肌注胃復胺10mg或口服氯丙嗪25mg，正常婦女血PRL水平升高2倍以上，而PRL瘤患者無反應；PRL細胞的DA受體阻斷試驗，靜脈注射呱雙迷酮4mg,正常婦女血PRL升高2倍以上，PRL瘤患者無反應。

② PRL分泌抑制試驗。口服左旋多巴0.5g或溴隱亭2.5mg,血清PRL水平正常婦女及多數垂體PRL瘤患者下降50%以上,約10%對溴隱亭治療抵抗患者血PRL水平下降不明顯。溴隱亭試驗可用於預測垂體 PRL瘤患者對溴隱亭治療的療效。

垂體及鞍區影像學檢查

蝶鞍 X射線平片及斷層相大腺瘤表現為蝶鞍體積增大，鞍底下陷，鞍背豎立變薄及骨質吸收,微腺瘤常無異常表現。鞍區CT掃描,尤其是用碘造影劑加強和高分辨力掃描，提高了微腺瘤檢出率，表現為局灶性低密度區、垂體柄移位、腺體增大、鞍膈膨隆及鞍底侵蝕、鞍區周圍組織受侵或擠壓等現象，多數學者認為垂體內局灶性低密度區最具診斷意義。近年來更有核磁共振掃瞄器的檢查，但影像學檢查必須結合臨床表現及血PRL水平綜合診斷。

疾病治療

藥物治療

對不同的腺瘤治療方法不同。

① 微腺瘤的治療。主張用溴隱亭療法，先從小劑量開始，於進餐中或睡前口服，以減少噁心、嘔吐、無力、鼻塞、位置性低血壓等反應，漸漸加大劑量，繼用2～6月患者溢乳消失，月經恢復正常,血PRL水平下降至正常，腺瘤縮小，且能受孕生育。若患者確已妊娠，可立即停用溴隱亭，但應定期追查臨床表現及視野，觀察妊娠有無使腺瘤生長。現認為溴隱亭無致畸胎作用。一般分娩後應繼續用藥，但1/6垂體PRL微腺瘤患者停溴隱亭後血 PRL仍維持正常水平。文獻上也有報告用其他DA能激動劑,如硫丙麥角林及麥角乙脲等治療垂體PRL瘤者。

② 大腺瘤的治療。對無嚴重蝶鞍周圍組織受壓患者亦可用溴隱亭治療。患者妊娠後一般繼續用藥至分娩。若停用藥物必須嚴密觀察在妊娠過程中腫瘤有無增大。長期服用溴隱亭後,血PRL水平雖明顯下降，但未至正常，患者仍有症狀，用藥量可減少但不能停用。對溴隱亭治療無效的 PRL大腺瘤患者可能對雌激素拮抗劑三苯氧胺部分有效。

手術治療

若腫瘤甚大，視交叉和下丘腦壓迫明顯，考慮垂體放療，甚至手術治療，根據臨床情況選用經蝶或經額途徑垂體瘤切除術，目前經蝶手術對侵襲性腺瘤的治癒率僅達50%左右。學者認為在手術前套用溴隱亭治療一階段，使腫瘤縮小，便於手術切除。對希望妊娠的大腺瘤患者，有的學者主張先給一療程垂體放射治療，僅為手術或溴隱亭的輔助治療。