四氫生物蝶呤缺乏症又稱異型苯丙酮尿症，屬於常染色體隱性遺傳病。患者四氫生物蝶呤合成或代謝途徑中某種酶的先天性缺陷，導致苯丙氨酸代謝障礙，影響腦內神經遞質的合成，出現嚴重的神經精神損害。國內外四氫生物蝶呤缺乏症的分布有明顯的種族和地域差異。隨著新生兒篩查的普及，多數患者獲得早期診斷和有效治療，預後有較大改善。
2018年5月11日，該疾病被列入國家衛生健康委員會等5部門聯合制定的《第一批罕見病目錄》。
基本介紹
- 別稱：異型苯丙酮尿症
- 就診科室：兒科
- 是否遺傳：是
病因,臨床表現,檢查,診斷,鑑別診斷,治療,預後,預防,
病因
由於四氫生物蝶呤合成或代謝途徑中某種酶的先天性缺陷導致四氫生物蝶呤缺乏，引起苯丙氨酸代謝障礙，迄今已發現六種酶的缺陷與四氫生物蝶呤生成障礙有關，6-丙酮醯四氫蝶呤合成酶最常見，二氫蝶啶還原酶缺陷次之，墨蝶呤還原酶、鳥氨酸環化水解酶缺陷等較少見。四氫生物蝶呤是苯丙氨酸羥化酶、酪氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶的輔酶，參與苯丙氨酸、多巴、腎上腺素、5-羥色氨酸的合成，具有多種生物作用。四氫生物蝶呤缺乏不僅導致苯丙氨酸蓄積，同時引起多巴、腎上腺素、5-羥色氨酸等生理活性物質缺乏，神經細胞髓鞘蛋白合成下降，機體免疫功能下降。
臨床表現
四氫生物蝶呤缺乏症患兒早期無特異性症狀與體徵，臨床診斷困難。與苯丙氨酸羥化酶缺乏症導致的高苯丙氨酸血症相比，患兒多自嬰兒期出現驚厥、發育落後、吞咽困難、肌張力低下或亢進，即使進行低苯丙氨酸飲食治療，血苯丙氨酸濃度降至正常，神經系統損害仍進行性加重。患兒抵抗力較差，易感染。至幼兒或兒童期仍然不能獨坐、站、立、行走，全身癱軟，智力發育嚴重障礙等。
檢查
1.血苯丙氨酸測定
患兒血苯丙氨酸濃度輕至重度增高，經治療後下降。
2.尿液蝶呤譜分析
是篩查四氫生物蝶呤缺乏症的有效方法，對所有血苯丙氨酸增高或伴嚴重肌張力低下等神經系統損害者進行尿新蝶呤、生物蝶呤定量分析，得出兩者之比和生物蝶呤百分比。各型酶缺乏患兒尿蝶呤譜有所不同，例如，6-丙酮醯四氫蝶呤合成酶缺乏症患兒尿新蝶呤濃度明顯增高，生物蝶呤濃度降低，新蝶呤/生物蝶呤顯著增高；二氫蝶啶還原酶缺乏症患者尿新蝶呤、生物蝶呤均增高，新蝶呤/生物蝶呤正常，有助於鑑別。
3.四氫生物蝶呤負荷試驗
是一種快速而可靠的輔助診斷方法。在血苯丙氨酸濃度較高時，直接口服四氫生物蝶呤片，服藥前及服藥後2、4、6、8、24小時分別取血進行苯丙氨酸測定，服藥前、服藥後4～8小時分別留尿進行尿蝶呤分析。
4.酶學檢測
採用皮膚成纖維細胞測定6-丙酮四氫生物蝶呤合成酶活性測定，有助於6-丙酮醯四氫蝶呤合成酶缺乏症診斷。用乾血濾片測定紅細胞內二氫生物蝶呤合成酶活性，有助於二氫蝶啶還原酶缺乏症的診斷。
5.基因檢測
明確致病基因突變是確診的關鍵方法，有助於指導遺傳諮詢及下一胎同胞的產前診斷。
診斷
1.臨床表現
有嚴重的神經系統表現，如肌張力低下和難以控制的抽搐，凝視和上瞼下垂，頸項強直和抬頭困難，尤其是予以低苯丙氨酸飲食治療後，血苯丙氨酸濃度即使將至正常，仍出現進行性的神經系統損害症狀。
2.實驗室檢查
（1）尿液有機酸分析：苯丙酮酸、苯乳酸、鄰羥苯乙酸等增高。
（2）尿液蝶呤譜分析：不同類型的患者呈現不同的蝶呤譜。
（3）基因分析：發現相應基因突變。
鑑別診斷
對於高苯丙氨酸血症患兒，應注意鑑別四氫生物蝶呤缺乏症。通過血液苯丙氨酸測定、尿蝶呤譜分析、基因分析進行鑑別診斷。
治療
1．四氫生物蝶呤
各型四氫生物蝶呤缺乏症方法不同，6-丙酮醯四氫蝶呤合成酶缺乏症患兒四氫生物蝶呤劑量為1～5mg/(kg·d)，根據體重、血苯丙氨酸濃度及尿蝶呤譜分析等調節劑量。
2．神經遞質前質補充治療，如左旋多巴、5-羥色氨酸。
3．對於二氫蝶啶還原酶缺乏症患者需進行低苯丙氨酸飲食治療，限制天然蛋白質，補充特殊奶粉，並補充亞葉酸，以防治腦葉酸缺乏症。
預後
若能在症狀前開始治療，絕大多數6-丙酮醯四氫蝶呤合成酶缺乏症患兒可以獲得正常發育，與同齡人一樣就學就業、結婚生育。二氫蝶啶還原酶缺乏症患者預後不良。
預防
1.患者的父母及同胞應進行基因分析，遺傳諮詢，父母再生育時通過胎兒基因分析可進行產前診斷。
2.成年患者在生育前應進行遺傳諮詢，女性患者孕期及哺乳期需密切監測代謝狀況及胎兒發育狀況，保證營養。
3.新生兒篩查：通過足跟血胺基酸及醯基肉鹼譜分析，可在無症狀時期或疾病早期發現四氫生物蝶呤缺乏症患者，早期干預，避免發病，保護臟器。
