含氮鋨配合物的結構及其抑制癌細胞增長研究

《含氮鋨配合物的結構及其抑制癌細胞增長研究》是依託汕頭大學，由倪文秀擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：含氮鋨配合物的結構及其抑制癌細胞增長研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：倪文秀
• 依託單位：汕頭大學

項目摘要

鉑類配合物如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，是有效和廣泛使用的抗癌藥物；然而其套用常受限於其產生的副作用和耐藥性。為了避開這些困難，各類金屬基化合物正被研究發展為新的抗癌藥物。根據最近國內外研究的顯示，鋨配合物具有抗癌活性。英國Peter Sadler教授課題組發現有機二價鋨配合物具有高抗癌活性，甚至對於順鉑有抗藥性的癌細胞也具有抑制作用。而我們的前期研究工作已證明六價含氮鋨配合物對於多種癌細胞具有抑制生長效果，裸鼠實驗中也顯出有效的抗腫瘤活性。然而前期實驗中的含鋨藥物仍然存在一些缺點，例如在水溶液中溶解性、穩定性較差，無特定癌細胞靶向性，對正常細胞也存在一定毒性，存在不同藥效的同分異構體等。所以需要在原成果基礎上改良合成新的鋨配合物，測試其溶解性、穩定性、細胞抗癌活性，以及通過裸鼠實驗，抗癌機理研究等來進一步挑選出具有良好溶解性，穩定性，高抗癌活性的鋨類藥物，為未來的臨床藥物試驗奠定基礎。

結題摘要

目前癌症化學預防研究的主要目標就是尋找高效低毒，作用機制明確的化學防治藥物。抗癌藥物順鉑（順式二氯二氨合鉑）通過臨床驗證其對多種腫瘤均有良好的治療效果，在臨床上的成功開闢了金屬配合物抗癌藥物研究的新領域，經過不斷探索與實踐，不僅在鉑類金屬配合物的抗癌藥物方面取得巨大的成就，而且其他金屬基抗癌藥物的研究也得到很大的進步，作為鉑系元素之一的過渡金屬鋨配合物做為抗癌藥物的研究開展相對比較晚。本項目中設計合成多種新化合物，通過紅外光譜，核磁共振氫譜，元素分析，單晶X-射線衍射等進行藥物結構表征及解析，之後研究這些化合物的體外內抗癌活性及機理。（1）將含苯甲醛衍生物和苯甲酮衍生物進行Claisen-Schmidt縮合反應，再加入氨基硫脲關環得到12種吡唑啉化合物，通過MTT方法測試這12種化合物的體外抗癌活性，結果表明苯環上含有甲氧基的化合物能有效抑制癌細胞增長，但對正常細胞毒性較低，進一步藥效機理分析實驗證明這類化合物可影響肝癌細胞的生長分裂周期，將其阻滯在分裂期G2/M期，進而導致細胞進入凋亡狀態。（2）通過溶液法將四氯六價含氮鋨離子與5-(羥甲基)吡唑-3-甲酸乙酯作為配體進行反應，在不同的反應溶液中得到了三種同系列含有吡唑基配體的六價氮化鋨配合物，結果表明吡唑配體上酯基的不同會導致有顯著差別的抑制癌細胞增長能力，配體上酯基碳鏈的加長增加了其親脂性，使其更容易穿透細胞膜，從而導致癌細胞凋亡。（3）合成得到配合物 Na[OsVI(N) (tpm)2]，通過MTT分別測試其對5株人體癌細胞的體外抗癌活性，結果證明此藥物對肝癌細胞株HepG2的增長抑制率最有效。體內裸鼠成瘤實驗中，對接種人肝癌細胞HepG2的裸鼠進行30天給藥實驗，表明Na[OsVI(N) (tpm)2]對裸鼠體內腫瘤增長有效抑制率達58.1%，且與同劑量順鉑比照效果更好。通過對六價含氮鋨配合物體內外抗瘤活性的篩選，為進一步研究這類配合物抗腫瘤活性作用有一定的指導意義，也為以後篩選研究高效低毒的金屬鋨抗腫瘤藥提供了一定實驗指導。