《HIF-1介導的糖酵解抑制功能配合物及作用機制的研究》是依託江蘇大學，由陳秋雲擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HIF-1介導的糖酵解抑制功能配合物及作用機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳秋雲
- 依託單位：江蘇大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
缺氧誘導因子（HIF-1）通過調控腫瘤細胞氧代謝、促進無氧糖酵解, 抗細胞凋亡等機制，促進腫瘤的發生、轉移以及耐藥。通過HIF-1調節腫瘤細胞能量代謝方式而發展新型抗腫瘤藥物成為腫瘤治療的新思路。本項目通過乳酸脫氫酶抑制劑和過氧化氫歧化活性配合物的組裝，製備一類新型HIF-1相關的腫瘤細胞氧代謝調控功能配合物，研究其對HIF-1的表達及無氧糖酵解抑制的構效關係；其次以篩選出的抑制HIF-1 表達和葡萄糖轉運體表達的雙功能配合物為探針，深入探索配合物作用HIF-1參與糖酵解調控作用過程中細胞氧代謝和能量代謝方式的變化，揭示配合物影響HIF-1介導的腫瘤細胞糖酵解途徑誘導細胞凋亡的機制。本項目依據HIF-1調控糖酵解的信號途徑，以全新的角度將過氧化氫 歧化功能配合物靶向HIF，發展新型調控腫瘤能量代謝方式的化合物。研究結果將為靶向腫瘤能量代謝和耐藥性腫瘤治療提供新的理論依據，具有重要學術意義。
結題摘要
缺氧誘導因子（HIF-1）途徑調控腫瘤細胞能量代謝的多功能抗腫瘤藥物成為腫瘤藥物發展的新趨勢。本項目研究了系列H2O2 歧化功能配合物對HIF-1調控糖酵解的抑制及作用機制， 具體如下： 1. 乳酸脫氫酶A(LDHA)在腫瘤糖酵解過程中起重要的作用，為發展乳酸脫氫酶途徑的糖酵解抑制劑，我們將乳酸脫氫酶抑制效應的功能基團通過共價修飾到多氮配體中，製備了LDHA抑制活性及HIF調控功能的錳過氧化氫酶模擬物。發現含吡咯甲酮類基團的錳配合物具有線粒體靶向性和抑制細胞內乳酸脫氫酶活性的雙重效應，抗腫瘤機理的研究表明吡咯甲酮類配體錳配合物能抑制缺氧腫瘤細胞LDHA,HIF-1的表達和GLUT-1的表達量，改變線粒體丙酮酸和細胞內ATP的量，是一種LDHA途徑誘導腫瘤細胞調亡試劑。該研究結果已被關於糖酵解抑制劑的綜述文章引用和介紹。 2. 開展了線粒體介導的HIF-1調控功能過氧化氫酶模擬物的研究，揭示了系列錳配合物結構與線粒體調控功能的關係，深入探索了配合物通過抑制HIF-1參與ATP調控的作用過程，發現線粒體靶向性過氧化氫酶模擬物能抑制腫瘤細胞缺氧誘導因子（HIF-1）的表達、降低腫瘤細胞ATP的含量，錳配合物H2O2 歧化活性對HIF-1介導腫瘤細胞能量代謝的影響呈現正相關的構效關係，錳配合物能通過ROS途徑誘導細胞的凋亡和線粒體自噬,是一類多效應抗腫瘤化合物。 3. 我們以錳配合物模擬缺氧誘導因子-1羥化酶活性中心結構，探索了錳配合物對缺氧誘導因子-1羥化酶活性的影響， 發現這類錳配合物能作為神經細胞內缺氧誘導因子-1羥化酶表達的激活劑。錳配合物激活HIF-1羥化酶來降解腫瘤細胞中高表達的HIF-1。 4. 為發展直接作用於腫瘤細胞HIF-1的抗腫瘤配合物，我們運用核酸適配體序列構建了了MRI成像與治療功能一體的核酸銀-錳納米複合物， 這類HIF-1 核酸受體識別和GLUT-1受體識別的性能核酸銀-錳複合物具有動物體內腫瘤選擇性成像和腫瘤抑制活性,可作為MRI成像監測治療用腫瘤腫瘤靶向複合物。這為發展直接作用於腫瘤細胞HIF-1的抗癌藥物提供了新的途徑。 5. 本項目發表SCI 論文23篇， 申請國家發明專利4項。
