新型氮氧自由基類化合物的合成及其抗乳腺癌活性評價

《新型氮氧自由基類化合物的合成及其抗乳腺癌活性評價》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由王全軍擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：新型氮氧自由基類化合物的合成及其抗乳腺癌活性評價
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：王全軍
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

由於抗乳腺癌藥物多藥耐藥的產生，使研製新型乳腺癌藥物成為迫在眉睫的問題。最新研究表明：穩定的氮氧自由基不僅可以預防癌症，而且可以治療癌症，並可作為許多產生耐藥性藥物的增敏劑。我們課題組已首次合成了一系列新型不同類型NIT類氮氧自由基，並以現有臨床一線用藥多烯紫杉醇為陽性對照，進行體外抗乳腺癌活性篩選，獲得了一個水溶性好、毒性很小、對正常細胞和腫瘤細胞選擇性好的先導化合物。.本項目1、以先導化合物為母體，合成一系列新型衍生物，以期發現活性更好的具有自主智慧財產權的新型抗乳腺癌化療藥物結構。2、擬對篩選出來抗MCF-7株活性強的化合物進行抑制MCF-7株增殖的作用及化合物在細胞內的轉化研究、誘導細胞凋亡的檢測及線粒體介導細胞凋亡機制研究、對MCF-7株周期的影響以及影響細胞分裂的機制研究，初步總結它的作用機制。

結題摘要

乳腺癌發病率已經升為女性惡性腫瘤的首位，成為婦女健康的巨大威脅。由於抗乳腺癌藥物存在水溶性差、毒性及耐藥性問題，研製新型乳腺癌藥物成為迫在眉睫的問題。 環狀氮氧自由基是近年來發現的一種具有明確抗腫瘤活性的自由基。它主要包括TEMPO和NIT兩類。後者是一類既含有氮氧自由基（N-O•），又含有氮氧偶極(+N-O—)的新型雙官能團結構。我們課題組在合成NIT類氮氧自由基方面積累了豐富的經驗，並且一直致力於尋找有抗腫瘤活性、毒性小、水溶性好的先導化合物。本研究的主要內容和結果包括以下幾個方面： 1.NIT類氮氧自由基的合成與鑑定 我們設計併合成了23個NIT類氮氧自由基。其中包含多對對映異構體，這是為了考察手性因素對抗腫瘤活性的影響。首先合成了分別以四氫吡咯、二茂鐵、手性連萘、哌啶、苯並四氫吡喃等為骨架的醛，然後醛和雙羥胺發生縮合反應，產物經高碘酸鈉氧化生成NIT類氮氧自由基。分別用CD、IR、HRMS、EPR等檢測手段對這些化合物進行了結構表征，培養和解析了其中1 個單晶結構。CD 光譜驗證了設計合成的對映異構體。 2. NIT類氮氧自由基對乳腺癌的抑制作用 以多烯紫杉醇（DOC）為陽性對照組，通過體外MTT 試驗考察了氮氧自由基對乳腺癌細胞MCF-7的抑制作用，篩選出了優勢結構NIT-13。完成了氮氧自由基NIT-13對MCF-7的細胞周期測定試驗、細胞凋亡測定試驗、線粒體膜電位檢測試驗、細胞劃痕試驗、PCR檢測ERα、PR的mRNA含量試驗、Western Blotting法檢測ERα、PR的蛋白含量試驗。細胞試驗和動物體內試驗顯示，化合物NIT-13能夠對乳腺癌細胞MCF-7產生顯著的抑制作用，多數實驗效果與多烯紫杉醇相當，部分實驗效果優於多烯紫杉醇。在此基礎上，我們還利用MTT法篩選了NIT-7對其他腫瘤細胞的抑制作用。初步探討了該類化合物對MCF-7的作用機制，為開發此類新藥奠定了一定理論基礎和提供了實驗數據。 3. 抗輻射藥物Ex-Rad和抗菌藥阿莫羅芬的合成 除此之外，利用便利的條件，全合成了抗輻射藥物Ex-Rad，首次全合成光學純抗菌藥阿莫羅芬，光學純度高達99%，正在進行生物學活性測試。 受該課題資助，在國際權威雜誌Chem. Commun（2014, 50, 978-980, IF = 6. 378）。發表論文一篇。部分研究內容正在整理中，待投稿。