《去泛素化酶USP16調節細胞衰老及惡性轉化的研究》是依託上海交通大學，由楊兆娟擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：去泛素化酶USP16調節細胞衰老及惡性轉化的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊兆娟
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
細胞衰老是維護組織穩態、抑制細胞惡性轉化和預防腫瘤發生的重要細胞學機制。近來研究表明，蛋白泛素化的調控異常在細胞惡性轉化過程中起重要作用。我們前期的工作顯示，敲降去泛素化酶USP16可抑制細胞的複製衰老及H-Ras誘導的細胞衰老；在肝癌細胞中，過表達USP16可促進細胞衰老。通過對臨床樣本的分析表明，在肝癌組織中USP16呈低表達，同時在發生淋巴結轉移的肺癌組織中也低表達USP16。提示USP16可能在細胞逃逸癌基因誘導的細胞衰老及惡性轉化過程中起作用。本項目將在此基礎上，套用USP16敲除鼠、小鼠原發瘤模型以及人腫瘤系統，進一步明確USP16在抑制細胞惡性轉化、促進細胞衰老中的作用，闡明USP16對細胞衰老相關信號通路p53-p21、 p16-Rb的影響，確定USP16去泛素化底物及其調控細胞衰老的分子機制。本研究將為闡明控制細胞衰老和腫瘤發生的重要去泛素化事件，提供新的認識和實驗依據。
結題摘要
近來的研究表明，蛋白泛素化的調控異常與腫瘤的發生髮展密切相關。其中，去泛素化酶USP16可調節多種生物學過程，具有影響胚胎幹細胞分化、造血幹細胞生成等作用。但是，USP16在腫瘤發生、發展中的作用仍不十分清楚。在本項目支持下，我們對USP16在腫瘤發生、發展中的作用及分子機制進行了研究。結果顯示，敲降USP16雖然可以延遲細胞衰老的產生，但最終對腫瘤細胞的生長起抑制作用。體內實驗也證明，敲除USP16降低SV40T和K-RasG12D共轉化的MEF細胞的成瘤能力，而且USP16條件性敲除可抑制K-RasG12D誘導的鼠肺腫瘤的生長，延長小鼠生存期。機制研究顯示，USP16對腫瘤細胞生長的影響不依賴於細胞衰老相關信號通路——p53信號通路，而敲降USP16可以提高p38的磷酸化水平。進一步的分子機制研究證明，USP16對腫瘤細胞生長的影響依賴於其去泛素化酶活性，而不依賴於其磷酸化。總之，敲降USP16可抑制腫瘤細胞的生長，從而抑制K-Ras突變驅動的肺腫瘤的發生髮展，延長生存期，提示USP16可作為潛在的肺腫瘤治療靶點。因此，本項目的研究成果具有一定的臨床套用價值。
