《癌/睪丸抗原HCA587對轉錄因子NF-κB的調節作用研究》是依託北京大學，由尹艷慧擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：癌/睪丸抗原HCA587對轉錄因子NF-κB的調節作用研究
- 項目負責人：尹艷慧
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
HCA587是我室利用肝癌患者血清篩選肝癌組織cDNA文庫獲得的一個癌/睪丸抗原，屬於MAGE家族成員。由於這類分子表達於多種組織類型的腫瘤細胞，被認為是腫瘤免疫治療的理想候選靶點。我們通過生物信息學分析，發現HCA587序列中存在兩個9個胺基酸反式激活結構域（簡稱9aa TAD）,哺乳動物中多個轉錄因子（如NF-κB，p53等）通過此結構域與TATA結合蛋白相關因子（TATA-binding protein(TBP)associated factor）TAF9結合，調控靶基因轉錄。我們的初步實驗結果證實HCA587可與TAF9結合，且HCA587表達的下調可引起多個NF-κB 調控的靶基因轉錄水平的降低。本研究擬通過HCA587與TAF9間的相互作用，探索HCA587影響NF-κB調控靶基因轉錄的機制，揭示腫瘤抗原HCA587在腫瘤發生、發展中的作用，為腫瘤的治療提供新的靶點。
結題摘要
HCA587，又名MAGE-C2，屬於MAGE I類家族成員，是我室利用SEREX方法獲得的一個新的癌/睪丸抗原。由於其在正常組織僅局限表達於睪丸而在多種類型腫瘤組織中廣泛表達，因此被認為是理想的用於腫瘤免疫治療的候選分子。 國內外的大部分研究主要集中在對MAGE家族成員的抗原表位的鑑定及其誘導機體產生免疫應答的能力，而對MAGE家族成員在腫瘤發生、發展中的生物學功能的研究很少。我們的課題從尋找與HCA587相互作用的分子入手，探索HCA587在腫瘤細胞中的生物學功能。首先我們通過生物信息學分析，發現HCA587蛋白的序列存在兩個可與TATA結合蛋白相關因子TAF9結合的“9個胺基酸反式激活結構域”，進一步通過生物學實驗證實了HCA587可與TAF9保守結構域（CR）發生直接結合，並對nf-kb調控的靶基因具有調節作用，對TNF-α誘導的細胞凋亡具有抵抗作用；另一方面，我們通過免疫共沉澱-質譜分析的方法，發現HCA587可與抑癌基因BS69發生相互作用，並通過增加BS69的泛素化水平促進其通過蛋白酶體途徑降解，從而增強LMP1誘導的NF-B通路的激活。我們的研究進一步揭示了HCA587在腫瘤細胞的表達並不是細胞發生惡性轉化過程中形成的無任何生物學功能的副產品，而是在腫瘤細胞的發生、發展中發揮重要作用。該研究不僅為HCA587蛋白作為腫瘤疫苗套用於臨床提供了有力支持，同時也為腫瘤的藥物治療提供了新的靶點。
