《Bmi-1癌蛋白翻譯後修飾機制及其生物學效應》是依託中山大學，由宋立兵擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Bmi-1癌蛋白翻譯後修飾機制及其生物學效應
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：宋立兵
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
前期大量研究(包括我們發表的文章)已證明，癌蛋白Bmi-1可通過多種分子機制促進腫瘤的發生髮展，如誘導永生化，促使惡性轉化，誘發上皮細胞間質化，維持腫瘤幹細胞自我更新能力等。並且多個轉錄上調Bmi-1的轉錄因子及多個抑制Bmi-1蛋白翻譯的miRNAs都已被證明與腫瘤的發生髮展密切相關。然而Bmi-1蛋白的翻譯後修飾方式及不同修飾方式產生的生物學效應，目前仍為空白。近期結合免疫共沉澱耦聯質譜等多種方法，我們發現：經①乙醯化酶CBP乙醯化修飾或②泛素化連線酶MDM2單泛素化修飾後，Bmi-1蛋白癌功能顯著增強；③GSK-3β激酶可磷酸化並促進Bmi-1蛋白降解，而SPHK1激酶磷酸化Bmi-1蛋白卻可抑制其降解。同時④Bmi-1可多泛素化降解USP16蛋白而維持組蛋白2A的單泛素化。本研究將承前啟後，深層次解析Bmi-1蛋白翻譯後的修飾方式及其生物學效應，為腫瘤治療提供科學依據及新的靶位點。
結題摘要
以往研究已表明癌基因 Bmi-1在腫瘤的發生髮展中發揮重要的作用。因此探討Bmi-1的調控機制，闡明其在腫瘤幹細胞特性維持中的作用，不僅為腫瘤發生髮展提供新的理論依據，並且將為腫瘤治療提供新的潛在靶位點。本項目圍繞“Bmi-1的調控及其在腫瘤發展中的功能”為主線，已取得多項重要研究成果。(1). AGK可持續性激活JAK2/STAT3信號通路，並且維持幹細胞樣表型，增強腫瘤幹細胞的自我更新能力。因此，我們的研究結果不僅揭示了JAK2/STAT3通路在實體腫瘤中的一個全新/非突變依賴性持續激活的機制 (J Clin Invest; 通訊作者)。(2). TBL1XR1在腫瘤中表達顯著升高並且腫瘤的惡性發展及與患者的預後顯著相關。TBL1XR1可直接上調VEGFC的表達而促進腫瘤的淋巴管新生及遠處淋巴節轉移。本研究為淋巴節轉移提供了新的分子機制 (Gut; 通訊作者)。(3). Bmi-1可轉錄上調miR-508的表達。miR-508直接抑制了INPP5J、PTEN和INPP4A等多個磷酸酶，導致了PI3K/Akt信號通路組成性激活。這些研究結果揭示出了食管鱗狀細胞癌中組成性PI3K/Akt激活的一個新機制 (Nat Commun；通訊作者)。(4). miR-452在腫瘤中表達顯著下降，並且腫瘤的惡性發展及與患者的預後顯著相關。miR-452可直接作用於Bmi-1的3`UTR及Wnt/b-catenin信號通路關鍵分子TCF4與LEF1 的3`UTR，從而調控到腫瘤幹細胞的特性。而腫瘤中miR-452的顯著下調與其啟動子的甲基化密切相關。本研究為腫瘤幹細胞的自我更新調控提供了新的分子機制 (Clin Cancer Res；通訊作者)。(5). 同時我們研究證明Bmi-1調控的基因AKIP1和NKX2-8維持NF-κB的核內停留，而Bmi-1調控的miR-486可同時抑制多個NF-κB負反饋因子，闡明了腫瘤中NF-κB持續性激活的新機制。項目研究期間共發表（共同）通訊/第一作者SCI文章16篇，15篇 ＞ 5分，其中5篇 ＞ 10分。培養博士後2名、研究生4名。
