《原發性抗體缺陷病基因突變與表型研究》是依託復旦大學，由王曉川擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：原發性抗體缺陷病基因突變與表型研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王曉川
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
原發性抗體缺陷病是一組以外周血低或無丙種球蛋白為主要特點的疾病，也是原發性免疫缺陷病中最常見的一類疾病。該病的主要臨床表現為發生於嬰幼兒期或成年期的反覆而嚴重的細菌感染，同時伴自身免疫性及淋巴增生性疾病的發生率增高。原發性抗體缺陷病的發病機制是由於基因突變影響B細胞的分化、發育及成熟，也可由於免疫球蛋白重排過程基因突變，導致患者血清中免疫球蛋白水平低下。本研究前期對70例臨床表現為低或無丙種球蛋白血症的患者進行了BTK基因分析,55例存在基因突變，還有15例尚未明確可能的致病基因。而中國大陸對原發性抗體缺陷病的研究僅有BTK基因和IGHM基因突變的報導。本研究擬對在我院臨床免疫科就診的低或無丙種球蛋白血症患者，運用基於Ion Torrent 的二代測序技術和全外顯子檢測技術對PAD相關基因進行篩查分析，從臨床、免疫表型和分子層面完善並明確疾病的診斷，探討基因型和表型之間可能存在的關係。
結題摘要
原發性抗體缺陷病是一組以外周血低或無丙種球蛋白為主要特點的疾病，也是原發性免疫缺陷病中最常見的一類疾病。該病的主要臨床表現為發生於嬰幼兒期或成年期的反覆而嚴重的細菌感染，同時伴自身免疫性及淋巴增生性疾病的發生率增高。由於原發性抗體缺陷病的症狀嚴重，治療困難，對患者、患者家庭和社會都帶來巨大的負擔。從基因水平對患者明確診斷對深入認識PAD，診斷和治療以及優生優育具有重要的實用價值。已有20多種基因被發現與PAD的發生有關，但是仍有許多PAD基因診斷未明。本研究對臨床診斷未明的原發性抗體缺陷病患者，完善臨床資料統計蒐集，包括臨床表現、實驗室檢查、家族史、免疫接種史等，進行基因檢測分析。使用Ampliseq技術設計PAD相關致病基因panel並運用基於Ion Torrent技術平台及全外顯子組相結合的二代測序技術進行測序分析。共完成129例抗體缺陷病的二代測序檢測及數據分析，其中有51例檢測到致病的基因突變；建立了針對T淋巴細胞和B淋巴細胞精細免疫分型的流式檢測技術，用於檢測原發性抗體缺陷病患者不同淋巴細胞亞群的變化，為臨床提供更精準的輔助診斷依據；對18例PI3Kδ缺陷患兒完善臨床資料統計和分析以及免疫表型的分析從患者的臨床表現、實驗室檢查、疾病起病年齡及基因突變類型等方面對中國大陸免疫缺陷病患兒的PI3Kδ基因突變特點及其對免疫系統的影響進行了分析；本研究發現PIK3CD及PIK3R1基因缺陷患者CD57陽性淋巴細胞亞群數量異常增高，通過檢測臨床擬診患者CD57陽性細胞亞群水平可用於PI3K相關基因突變患者快速鑑別；對4例存在PIK3CD基因突變患者使用mTOR抑制劑雷帕黴素進行治療並長期隨訪，採用多色螢光標記抗體流式細胞法，比較患兒用藥前、用藥1周、用藥3月及用藥6月等4個時間點外周血不同T細胞及B細胞亞群的數量、CD57+T淋巴細胞數量及PI3K通路信號分子磷酸化水平,同時對患者用藥前後的臨床表現進行比較分析，研究mTOR抑制劑對PI3Kδ缺陷患者免疫表型的影響。從實驗室水平證明了雷帕黴素在治療該類特殊的免疫缺陷病中的重要價值。為臨床尋找原發性免疫缺陷病新的治療靶點提供重要的實驗室依據。
