《SHANK3基因缺失/點突變與孤獨症表型關係的研究及機制探討》是依託復旦大學，由徐秀擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SHANK3基因缺失/點突變與孤獨症表型關係的研究及機制探討
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：徐秀
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
孤獨症已成為逐漸被公眾所認識的一種嚴重影響青少年情感和智力發育的疾病，其發病機制複雜。既往在孤獨症人群中發現SHANK3基因突變，提示SHANK3在孤獨症的發生中具有重要作用。但是，由於SHANK3基因的不同點突變和不同缺失片段的臨床表現差異很大，難以建立基因型與表型之間的聯繫，亦無法明確其具體作用機制。本課題擬通過對500例臨床診斷為孤獨症的患兒進行MLPA檢測和PCR測序，分析SHANK3在孤獨症患兒中基因缺失、點突變的分布情況，結合已報導突變類型，分析不同突變之間的臨床表型譜及差異。然後，採用不同的小鼠基因敲除模型和根據突變譜構建斑馬魚模型，通過模式動物的行為學分析，大腦組織結構形態學和分子水平檢測，進行進一步的機制探討。目的是獲得SHANK3基因型與表型之間的內在關係，解釋SHANK3基因突變導致孤獨症發生的形態、行為變化的分子機制，為孤獨症的分子靶向干預提供新的思路。
結題摘要
孤獨症譜系障礙（ASD）是一類複雜的神經發育性疾病，發病率高，嚴重影響青少年社交/情感及智力發育及其家庭的生活質量，其發病機制複雜，遺傳因素起著重要作用。現有證據表明，SHANK3基因的缺陷與ASD之間具有強烈的因果關係。但由於SHANK3的不同點突變和不同缺失片段的臨床表現差異很大，難以建立基因型與表型之間的聯繫，亦無法明確其具體作用機制。本課題通過對510例臨床診斷為ASD的患兒進行MLPA檢測和PCR測序，檢測出2例陽性樣本（0.4%），另外在門診中又收集到12例陽性患兒，共14例。其中12例是SHANK3雜合性缺失，2例是點突變。其共同特徵是全面發育遲緩、肌張力重度低下、語言能力重度缺陷和孤獨症樣特徵。和姜永輝教授課題組合作，成功構建了Shank3敲除的小鼠模型，行為學檢測表現出典型的孤獨症樣的行為；我們課題組自主構建了國際上第一個shank3敲除的斑馬魚模型，行為表現為遊動速度降低、社交偏好性減少、刻板性遊動顯著增加等特徵。大腦突觸相關蛋白水平檢測顯示突觸前和突觸後的重要蛋白含量均降低，提示shank3在突觸功能中具有非常重要的作用，為進一步藥物篩選和孤獨症的分子及藥物靶向干預提供新的思路。
