《探尋與高功能孤獨症和Asperger綜合徵相關的拷貝數變異》是依託復旦大學，由公曉紅擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：探尋與高功能孤獨症和Asperger綜合徵相關的拷貝數變異
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：公曉紅
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
孤獨症譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD），是以孤獨症為代表的一組異質性的發育行為障礙性疾病，由於患者發病早、症狀重、預後差，給社會和家庭帶來沉重的經濟和精神負擔，已經成為需要緊急關注的全球公共健康問題。孤獨症的遺傳性高達百分之九十，但是病因又十分複雜，目前了解還甚少。近兩年，拷貝數變異（copy number variation, CNV）作為一種重要的人類DNA多態性逐漸引起人們的關注，相繼有研究報導CNV與孤獨症譜系障礙存在強關聯。本研究擬在中國人群中選取臨床表型相對單一的高功能孤獨症和Asperger 綜合徵患者作為研究對象，採用Affymetrix SNP 6.0晶片進行檢測，確定症狀特異性的拷貝數變異，研究這些CNV區域上的候選基因，進一步定位致病基因，從而闡釋與孤獨症核心症狀相關的病因和發病機制，為孤獨症的早期診斷和預防提供重要依據。
結題摘要
孤獨症譜系障礙（ASD）是一個以社會交往障礙，言語發育缺失或者延遲，刻板重複行為為特徵的神經發育性疾病。遺傳學研究顯示neurexin-neuroligin (NRXN-NLGN)通路基因是ASD的易感基因，包括神經黏附分子NLGN3, NLGN4和腳手架蛋白SHANK2 ，SHANK3。Neuroligin蛋白質家族在突觸功能和跨膜信號傳遞過程中起著重要的作用。Shank蛋白質家族是興奮性神經元突觸後膜密度的核心構成元件。這些基因序列水平的點突變和結構變異已經在孤獨症患者中報導，但是在中國人群中的研究還很少。本課題在285箇中國ASD患者中，對這個通路上的十餘個基因進行了拷貝數變異的檢測。同時在285個ASD患者和384個對照中，對NRXN1，NLGN3，SHANK1 基因進行了全基因外顯子和調控區的測序。發現NRXN1和SHANK1基因有拷貝數變異，而其他基因沒有變化。測序發現SHANK1 和NRXN1有數個錯義突變。這些研究發現提示SHANK1 和NRXN1基因可能在中國ASD患者發病中起重要作用。 ASD患者中有75%合併智力低下（ID）。22q13缺失綜合症是重型ID的一個遺傳病因，但到目前為止22q13缺失在ID中的頻率未知。為了研究這個問題，我們在234例中國精神發育遲滯患者和103例匹配對照中，採用全基因組Affymetrix SNP 6.0晶片進行了掃描。發現有4個獨立個體攜帶有22q13區域的缺失，頻率高達1.7%，而對照沒有發現該區域的缺失（圖1）。我們對既往研究報導的22q13缺失進行綜述，發現在歐美人群中的頻率為0.24%，遠低於我們的報導。提示22q13區域拷貝數變異是中國精神發育遲滯患者的一個常見遺傳變異。同時，我們對230例精神發育遲滯患者進行SHANK3基因的外顯子全測序，發現了一個患病個體攜帶有無義突變（Y1015X），這是一個新發的（de novo）雜合子突變，父母均沒有攜帶該突變。我們在胎鼠大腦皮層神經元細胞進行原代培養，觀察神經元形態。與對照或者shank3 WT相比，過表達Y1015X突變型的神經元的神經突起（neurite）發育顯著受損。這些研究證實SHANK3基因點突變嚴重影響神經元細胞的神經突發育，從新的角度闡釋了SHANK3基因功能。
