共濟失調伴選擇性維生素E缺乏症

【概述】

共濟失調伴選擇性維生素E缺乏症(AVED)又稱為家族性單純性維生素E缺乏症(FIVE)，其臨床特徵為共濟失調，腱反射減弱或消失，深感覺障礙及構音障礙，並伴有維生素E缺乏。本病呈常染色體隱性遺傳，OMIM：277460，疾病基因定位在8q13.1～q13.3。已經確定其疾病基因為α-生育酚轉運蛋白(alpha-tocopherol transfer protein，α- TTP)基因一系列突變導致α-TTP轉運功能障礙，血液及組織中維生素E濃度下降，進而引起一系列神經系統及其他組織的損傷。

【分子遺傳學】

AVED呈常染色體隱性遺傳。Ben Hamida等(1993)及Doerflinger等(1995)先後研究分析，把AVED的疾病基因定位於8q13.1～q13.3。另一位研究者Ouahchi在研究一種與脂蛋白代謝相關的α-TTP基因時，發現該基因也定位於8q13.1～q13.3。經突變分析發現α-TTP基因突變能引起AVED，證明α-TTP基因為AVED的疾病基因。由α-TTP基因編碼的α-TTP定位於高爾基體，能結合生育酚並將其轉移至VLDL上，生育酚再被VLDL轉運到神經系統，發揮正常生理作用。研究發現不同突變型的臨床表現有區別：移碼突變(frame shift mutations)的病人發病年齡較輕，而症狀較重。錯義突變的病人又分為兩種情況：其中保守胺基酸突變的病人發病年齡輕，症狀較重；而半保守胺基酸突變的病人發病年齡範圍較大，症狀較輕。雜合子有血清維生素E水平低，而無臨床症狀體徵。

維生素E在小腸吸收入血後結合於乳糜微粒，與高密度脂蛋白(HDL)及載脂蛋白E結合後進入肝細胞，經水解作用游離出生育酚，並進入胞漿。在細胞器高爾基體中，α-TTP與生育酚結合後將其轉移到極低密度脂蛋白(VLDL)，經排粒過程再進入血循環。維生素E因其結構不同分為8種形式，其中具有生理功能的主要為α-生育酚。維生素E可阻斷過氧化自由基與生物膜中不飽和脂肪酸的鏈式氧化反應，從而具有抗氧化作用；維生素E也可協助巰基清除自由基；維生素E還可通過調節谷氨酸的神經毒性來保護中樞及周圍神經。AVED的發生是由於α-TTP基因突變導致血清及組織中維生素E水平下降引起。

【病理】

對AVED病人死後進行屍解，發現其病理特點為：①脊髓感覺系統脫髓鞘，神經元變性，並出現軸索球及澱粉樣小體；②在大腦皮質第三層、丘腦、外側膝狀體、疑核、舌下神經核、脊髓角及後根神經節出現脂褐素沉積；③脊髓後柱損傷重於神經節細胞及後根，皮質脊髓束在腰段損傷重於頸段，提示逆行性損傷可能為本病的病理過程；④脊髓感覺系統的軸索球薄楔束核及後根神經節部位的變性均說明脊髓傳導束的脫髓鞘繼發於軸索變性。

【臨床表現】

AVED常於10～20歲發病，男女無差異。臨床表現為進行性加重的小腦性共濟失調，步態蹣跚，構音障礙，深感覺障礙，肌無力，腱反射減弱或消失，病理征陽性。少數患者可伴有心臟病變，視網膜色素變性，舌肌束顫，肌張力障礙，肌肉萎縮，膀胱功能障礙，脊柱側彎畸形，弓形足畸形，皮膚黃瘤病等。於30～40歲需坐輪椅活動。

【輔助檢查】

血清維生素E低於5μg／ml，可伴有高膽固醇血症，高三醯甘油血症。神經電生理示中樞神經感覺傳導延長，而周圍神經感覺傳導正常，但波幅下降。

【診斷及鑑別診斷】

根據上述症狀，血清維生素E降低等，可以作出診斷。由於本病臨床表現與Friedreich共濟失調(FRDA)很相似，在診斷時容易被誤診為FRDA，故此血清維生素E水平測定及基因診斷有助於兩者鑑別診斷。