《內質網緊張在肝纖維化過程中的關聯》是依託南京大學，由劉江懷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：內質網緊張在肝纖維化過程中的關聯
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉江懷
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
各種慢性肝臟疾病後期發展均會經過由於過量合成細胞外基質而造成的肝纖維化階段。肝纖維化的加深會導致肝硬化或肝癌等末期疾病。儘管對於肝纖維化機制的研究在近年來取得了相當進展，其全面具體機制還有待進一步挖掘。在這項申請中，我們計畫研究在肝纖維化過程中內質網緊張信號的可能推動病理的作用。雖然內質網緊張已被發現在越來越多的疾病發生髮展中起作用，但其對於肝臟纖維化過程本身的影響還未被闡述。這裡，我們將在肝臟庫弗細胞和肝星形細胞於體內、體外被激活過程中檢測內質網緊張。我們會進一步尋求內質網緊張在體外激活模型中與庫弗細胞表達炎症細胞素、成纖維化細胞因子，和與肝星形細胞激活、增殖之間的因果關係。另外，我們會在肝纖維化體外模型中尋找引導內質網緊張的上游信號，並分析內質網緊張引起的內質網應激信號通路對於肝纖維化的可能推動作用。這項研究會為肝纖維化機制的研究開闢一個新的方向。
結題摘要
內質網的穩態對維持細胞正常生理功能有重要意義。有關內質網穩態調節的分子機制的深入認識有很大基礎及套用價值。許多研究表明，生物在進化過程中形成了精細的內質網緊張應激（ER stress response）系統，可以造成內質網分子伴侶表達上調等生物學效應，以應對與生理或病理相關的內質網狀態變化。在對原先設計的在肝臟非實質細胞中研究內質網穩態調節課題的技術上難點重新思考後，我們發現在哺乳動物的不同生理系統中，有關卵巢細胞中內質網穩態的調節及重要性的研究還很少。加上現階段卵巢的分子操縱工具發展較為成熟的原因，我們將課題調整為研究內質網緊張應激調節對卵泡發育的影響。我們觀察到，內質網中的關鍵分子伴侶蛋白Bip在卵巢顆粒細胞中有高表達，但該表達模式與內質網緊張應激信號不直接相關。在顆粒細胞系中，Bip的表達正向調控對卵泡生長有關鍵作用的AKT/mTOR信號通路。有趣的是，Bip在顆粒細胞正常狀態下的表達在功能上可以抑制本底性的內質網緊張應激信號轉導；尤其是它對eIF2a磷酸化的負調控可能主要介導了其對AKT/mTOR通路的調節。與此一致的是，Bip在小鼠體內卵泡顆粒細胞中的表達與mTOR通路活性及顆粒細胞的增殖有正相關性。我們正在建立顆粒細胞特異性表達Bip的轉基因小鼠模型以驗證我們結果的生物學意義。我們已在準備這部分成果的論文手稿，希望近期內發表一篇較高質量論文。此外，我們已建立了研究顆粒細胞特異性糖代謝調控的一個新穎的轉基因小鼠模型。我們的研究在分子水平上揭示了一類卵巢中細胞緊張應激信號通路與細胞生長信號通路間的相互調節機制。該相互調節機制的紊亂可能有卵巢疾病相關性。我們在研究過程中製備的遺傳學小鼠模型可能成為將來更深入研究卵巢中內質網穩態及代謝調控的重要實驗工具。此外，本研究中獲得的資源也為實驗室的其他研究成果提供了支持。
