《Fraxinellone干預HSP47-膠原結合抗肝纖維化的新分子機制》是依託南京大學，由吳旭東擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Fraxinellone干預HSP47-膠原結合抗肝纖維化的新分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：吳旭東
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膠原沉積是肝纖維化進程的主要病理改變，現有藥物對抗膠原沉積的效果不明顯，因此明確參與調控膠原沉積的重要分子事件對於靶向性治療肝纖維化意義重大。內質網中的熱休克蛋白47(heat shock protein 47)是調控膠原生物合成的重要分子伴侶，我們前期研究發現，小分子化合物Fraxinellone可以干預HSP47-膠原的結合而不影響HSP47蛋白表達，從而抑制膠原合成改善肝纖維化。本研究針對Fraxinellone作用特點，進一步闡明內質網分子伴侶HSP47調控膠原生物合成的機制，通過定位HSP47蛋白序列上特異性膠原結合域以及HSP47活性位點的蛋白質修飾進而從藥理學角度明確HSP47-膠原結合這一主要分子事件在肝纖維化進程中的作用；通過闡釋Fraxinellone靶向性干預HSP47-膠原結合實現抗肝纖維化作用的分子機理，建立新型抗肝纖維化藥物評價平台，為肝纖維化的治療開闢新途徑。
結題摘要
膠原沉積是肝纖維化進程的主要病理改變，現有藥物對抗膠原沉積的效果不明顯，因此明確參與調控膠原沉積的重要分子事件對於靶向性治療肝纖維化意義重大。內質網中的熱休克蛋白47(HSP47)是調控膠原生物合成的重要分子伴侶，本課題的研究證實Fraxinellone干擾HSP47-膠原的結合繼而改善肝纖維化和肝臟炎症，並發現Fraxinellone這一生物學效應的靶點為CUGBP-1；明確了HSP47與膠原蛋白的結合域以及Fraxinellone對於該結合域的抑制作用；闡明調控HSP47-膠原結合的上游蛋白為CUGBP-1，在細胞和動物水平驗證了Fraxinellone靶向調控CUGBP-1干擾HSP47-膠原結合，抑制肝纖維化進展。首次發現人肝纖維化樣本中CUGBP-1高表達並與疾病的進展呈正相關，提示我們CUGBP-1可能成為肝纖維化的新標誌物和治療靶點。此外，我們還發現kupffer細胞中的hnRNP A1（mRNA結合蛋白）參與肝纖維化的進展，成功製備了hnRNP A1在巨噬細胞上的條件性敲除鼠，發現敲除鼠BDL致肝纖維化程度比對照鼠嚴重，可能與hnRNP A1介導的炎症反應有關。本課題通過闡釋Fraxinellone靶向性干預HSP47-膠原結合實現抗肝纖維化作用的分子機理，為肝纖維化的治療開闢新途徑。在該基金的資助下發表（含已接收）SCI文章4篇，另有兩篇SCI文章正在修回，申請一項國內發明專利。
