近年來隨著腫瘤發病率升高與治療進步、自身免疫性和其他免疫相關性疾病診斷和治療水平提高、器官移植突破和發展，特別是HIV/AIDS流行，免疫損害宿主（immunocompromised host，ICH）不斷增加和積累，成為全球性的巨大挑戰。感染是影響ICH病程和預後的最重要因素，肺是感染的主要靶器官。ICH肺部感染的診斷和治療尚存在眾多難題，需要深入研究。另一方面若能推廣和充分運用已有研究成果和技術，則仍有可能使臨床上多數病人明確診斷和得到有效治療，改善預後。
基本介紹
- 西醫學名：免疫損害宿主肺炎
- 所屬科室：內科 - 呼吸內科
- 發病部位：肺
- 主要病因：免疫損害宿主
發病原因,臨床表現,診斷和鑑別診斷,疾病治療,
發病原因
雖然ICH對各類病原微生物感染的易感性均增高，但不同類型免疫損害感染的病原體分布存在顯著差異。細胞免疫損害者肺部感染以細胞內寄生物為主，如李斯特菌、奴卡菌、傷寒桿菌以外的沙門菌、分支桿菌、軍團菌，以及真菌（念珠菌、麴黴、隱球菌、肺孢子菌等）、病毒（主要是皰疹病毒包括巨細胞病毒）、寄生蟲（弓漿蟲、糞類圓線蟲）。體液免疫缺陷包括免疫球蛋白（Ig）缺乏或低下、補體減少、脾切除術後，其肺部感染病原體主要是肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等。中性粒細胞缺乏尤其當粒細胞數量低於500/mm3時，銅綠假單胞菌是最常見的病原體，其次是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌屬、氣單胞菌以及其他G-桿菌，真菌亦較常見。生物屏障破壞導致防禦機制損害者的感染多為葡萄球菌、銅綠假單胞菌和毗鄰部位的定殖菌。ICH肺部感染病原流行病學還受其他多種因素制約，同樣是以細胞免疫抑制為主，不同原因或基礎疾病及免疫受損的不同病期其病原體分布亦有很大差異。就實體器官移植後的細菌性肺炎而言，心一肺聯合移植髮生率最高（22.2%），肝移植其次（16.7%），單一心臟移植再次（5.2%），腎移植最低（1.5%）。一般來說移植早期細菌性肺炎多系強毒力致病菌，如G-桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌居前3位，合計占80%以上。術後3～4周內的肺炎很少是機會性致病菌。6個月以後倘無附加危險因素如排異反應需要強化免疫抑制治療，致命性肺炎和其他嚴重感染比較少見，病原體則近似普通人群的社區感染。實體器官移植受體巨細胞病毒（CMV）感染多見於術後1～4月，而肺炎高峰在第4個月；肺孢子菌肺炎（PCP）大多發生在術後2～6月，未見有短於6周者；真菌感染多在術後2～3周，但肝臟移植受者可以早在第1周。與實體器官移植不同，骨隨移植後早期（3月）則以CMV以外的皰疹病毒最常見，但很少侵犯內臟；肺部感染仍以細菌性為主，特別是肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌，據認為是移植後期的體液免疫缺陷由於惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤其感染以全身性居多，肺部感染亦屬常見，但在白血病患者則次於會陰部感染。未經化療的白血病和淋巴瘤其感染病原體與免疫損害類型有一定相關性，如粒細胞白血病容易發生化膿菌感染，而淋巴瘤易罹患結核和真菌感染。但在接受化療的患者這種相關性大多不復存在。化療前已有粒細胞減少者的感染1/3以上為敏感菌的局部感染；若曾接受多種抗生素治療，則可能多為耐藥的綠膿桿菌、肺炎克雷伯菌以及真菌等，如果基礎疾病十分嚴重，即使未用過抗生素，亦以耐藥菌為多。接受化療者在最初誘導階段以敏感菌多見，如葡萄球菌、大腸桿菌；由於反覆套用抗生素，其後感染則多為耐藥G-桿菌和真菌。激素對淋巴細胞性白血病和淋巴瘤的良好療效將減少感染危險，但強化階段長時間套用激素可以發生PCP、真菌和其他機會性感染。未達到緩解或疾病復發，在白細胞計數偏低條件下繼續化療易導致耐藥G-桿菌和真菌敗血症及肺炎。總體上說，不論全身抑或局部感染均以細菌為主，但在肺部感染中真菌等特殊病原體比例升高。在自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡，無活動性者若發生感染以G+細菌多見，而累及2個以上器官的活動性患者多為G+桿菌感染；當激素和環磷醯胺治療進一步加重免疫抑制時，則機會性病原體如麴黴、奴卡菌、新生隱球菌、肺孢子菌、CMV等感染增加。需要強調指出，在我國結核菌感染率高，任何原因的免疫抑制患者結核病激發和復燃相當常見，應當警惕。
臨床表現
肺炎作為一種微生物學現象，在ICH與免疫機制健全者並無本質不同。但宿主免疫炎症反應的抑制可以顯著改變肺部感染的臨床和X線表現，而激素和其它免疫抑制藥物亦可以干擾或掩蓋感染的症狀及臨床經過。概括而言，ICH肺炎有下列特點：①起病大多隱匿，不易察覺。但也有部分患者急驟起病，呈暴發性經過，迅速發展至極期，甚至呼吸衰竭。②高熱很常見，即使繼續接受激素治療，體溫也不能恢復正常。G-桿菌肺炎雖有高熱，但很少寒顫。 ③咳嗽咳痰相對少見， 在強化化療腫瘤患者並發G-桿菌肺炎的觀察中，咳嗽症狀發生率僅41%，多屬乾咳，咳痰不足1/5。胸痛亦不常見。④病變大多為雙側性。體徵和X線上實變徵象少見，僅約50%。特別在粒細胞缺乏者肺部炎症反應輕微，肺不張可以是感染的一種早期或唯一徵象。隨著粒細胞恢復，炎症反應加劇，X線上病變僅見增加。⑤即使同屬細胞免疫損害，在AIDS與非AIDS免疫損害患者的PCP表現可以有很大差異，與後者比較前者起病隱潛而治療反應慢，肺孢子菌數量多，導痰診斷比較容易發現，臨床治療效果不與病原體消滅相關聯，復發率高。套用SMZco治療過敏反應發生率高，而噴他脒治療毒副作用相對較少。⑥真菌性感染的炎症反應通常較細菌性感染為弱，在ICH尤然。如侵襲性肺麴黴病肺部症狀很輕，常以腦或其他臟器遷徙性病變為首發表現。ICH並發肺結核與非ICH亦有顯著不同，如播散多、肺灶分布的葉段差異不明顯、伴有縱隔/肺門淋巴結腫大和胸膜炎較多、合併其他感染機率高。
診斷和鑑別診斷
（一）免疫機制受損的認定 兒童反覆呼吸道感染常提示原發性免疫防禦機制缺損。偶爾發病較晚，至青年期才出現症狀容易漏診，然而反覆發作是其特點。繼發性免疫損害多有明確基礎疾病和（或）免疫抑制藥物治療史，不難確定。我國目前HIV感染和AIDS畢竟尚少，臨床上缺少實踐經驗，可能不易識別，故凡中青年患者的"奇特"感染都應檢測HIV。
（二）肺部病變的早期發現和病因鑑別 早期發現和確診直接影響預後，如腎移植受者的發熱和肺浸潤在5天內發現和確診者存活率為79%，而延誤超過5天者僅35%。應加強臨床觀察，不放鬆任何一個即使細微的症狀和體徵發現。PaO2對移植受者肺部疾病的早期發現和診斷有一定幫助，約80%的細菌性肺炎和70%肺栓塞患者PaO2<8.6kPa（65mmHg），而病毒、肺孢子菌、真菌或奴卡菌肺炎僅有8%的患者PaO2低於此限。X線檢查對診斷雖非特異性，但仍是有幫助的。如局限性病變常見於細菌、真菌、軍團菌、分支桿菌、肺出血、肺栓塞，有時也見於早期PCP；結節或空洞性病變常為隱球菌、奴卡菌、麴黴、肺膿腫（包括遷徙性）、分支桿菌和腫瘤；瀰漫性間質/腺泡浸潤性病變多由於PCP、病毒、弓漿蟲、麴黴（少見）、分支桿菌、肺水腫包括ARDS、放射線/藥物、癌性淋巴管炎等引起。核素肺掃描對PCP篩選和診斷有一定意義。CT對隱蔽部位如心臟移植後肺底部病變的發現和診斷很有價值。ICH發熱伴肺浸潤的病因頗多，準確的病因（原）診斷常常需要病原學或組織學證據。
（三）病原學診斷
1．標本採集 除應儘量收集各種可能有意義的肺外標本如體液、分泌物以及腫大淋巴結、體表腫物活檢標本外，呼吸道標本仍是最基本和最重要的。痰液因受口咽部定殖菌污染，需經篩選、洗滌或定量培養等處理，以減少污染或減少結果解釋上的困難。為避免污染以及在無痰患者則需從下呼吸道直接採樣。我們套用經纖支鏡防污染樣本毛刷（PSB）採樣和經支氣管肺活檢（TBLB）診斷免疫損害宿主肺部感染，其診斷率為72．2%，是臨床上有價值的、實用而安全的檢查技術。BAL採樣目前亦被提倡。
2．微生物學檢查 應當強調二點：①標本必須新鮮，應及時送檢和處理；②檢測項目儘可能齊全，塗片和培養（除培養不能生長的病原體）都應進行。因為PSB和活檢標本少（小），只套用於細菌和條件性真菌的培養。抗酸桿菌和原蟲等檢測只需吸引物或咳出物。故標本應合理分配檢查項目。
3．免疫學診斷和基因診斷技術 抗體檢測可能因宿主免疫抑制影響其價值。抗原和基因檢測在理論上可提供早期診斷和很高的特異性與敏感性，但迄今前者僅限於極少數特殊病原體，後者距實用化尚有很大距離。非免疫學方法測定病原體特殊成分以供診斷，目前套用亦很有限。
4．組織學檢查 組織學上壞死性肺炎見於化膿菌、真菌及CMV等感染。前者多無病原特異性，但若見到"假單胞菌血管炎"則有診斷意義。通常細菌和真菌陰性、而炎症病灶中有較多巨噬細胞，則應考慮軍團菌肺炎可能。藉助銀染或PAS染色對真菌診斷有決定性意義。CMV肺炎在常規組織學上不易發現包涵體，需要套用組織化學及原位雜交方法揭示其抗原或DNA。並發於ICH的肺結核其組織學改變可以很不典型或呈現所謂"無反應性結核"，應常規加作抗酸染色。PCP在HE染色時見肺泡內大量嗜伊紅泡沫樣滲出物，藉助哥銀染可見濃染成黑色的菌體包囊壁，易於識別。在印片和塗片標本中檢查肺孢子菌需採用Giemsa或Wright-Giemsa特殊染色，可以發現染成紅或暗紅的囊內小體。
疾病治療
（一）免疫機制受損的認定 兒童反覆呼吸道感染常提示原發性免疫防禦機制缺損。偶爾發病較晚，至青年期才出現症狀容易漏診，然而反覆發作是其特點。繼發性免疫損害多有明確基礎疾病和（或）免疫抑制藥物治療史，不難確定。我國目前HIV感染和AIDS畢竟尚少，臨床上缺少實踐經驗，可能不易識別，故凡中青年患者的"奇特"感染都應檢測HIV。
（二）肺部病變的早期發現和病因鑑別 早期發現和確診直接影響預後，如腎移植受者的發熱和肺浸潤在5天內發現和確診者存活率為79%，而延誤超過5天者僅35%。應加強臨床觀察，不放鬆任何一個即使細微的症狀和體徵發現。PaO2對移植受者肺部疾病的早期發現和診斷有一定幫助，約80%的細菌性肺炎和70%肺栓塞患者PaO2<8．6kPa（65mmHg），而病毒、卡氏肺孢子蟲、真菌或奴卡菌肺炎僅有8%的患者PaO2低於此限。X線檢查對診斷雖非特異性，但仍是有幫助的。如局限性病變常見於細菌、真菌、軍團桿菌、分支桿菌、肺出血、肺栓塞，有時也見於早期PCP；結節或空洞性病變常為隱球菌、奴卡菌、曲菌、肺膿腫（包括遷徙性）、分支桿菌和腫瘤；瀰漫性間質/腺泡浸潤性病變多由於PCP、病毒、弓漿蟲、曲菌（少見）、分支桿菌、肺水腫包括ARDS、放射線/藥物、癌性淋巴管炎等引起。核素肺掃描對PCP篩選和診斷有一定意義。CT對隱蔽部位如心臟移植後肺底部病變的發現和診斷很有價值。ICH發熱伴肺浸潤的病因頗多，準確的病因（原）診斷常常需要病原學或組織學證據。
（三）病原學診斷
1．標本採集 除應儘量收集各種可能有意義的肺外標本如體液、分泌物以及腫大淋巴結、體表腫物活檢標本外，呼吸道標本仍是最基本和最重要的。痰液因受口咽部定殖菌污染，需經篩選、洗滌或定量培養等處理，以減少污染或減少結果解釋上的困難。為避免污染以及在無痰患者則需從下呼吸道直接採樣。我們套用經纖支鏡防污染樣本毛刷（PSB）採樣和經支氣管肺活檢（TBLB）診斷免疫損害宿主肺部感染，其診斷率為72．2%，是臨床上有價值的、實用而安全的檢查技術。BAL採樣目前亦被提倡。
2．微生物學檢查 應當強調二點：①標本必須新鮮，應及時送檢和處理；②檢測項目儘可能齊全，塗片和培養（除培養不能生長的病原體）都應進行。因為PSB和活檢標本少（小），只套用於細菌和條件性真菌的培養。抗酸桿菌和原蟲等檢測只需吸引物或咳出物。故標本應合理分配檢查項目。
3．免疫學診斷和基因診斷技術 抗體檢測可能因宿主免疫抑制影響其價值。抗原和基因檢測在理論上可提供早期診斷和很高的特異性與敏感性，但迄今前者僅限於極少數特殊病原體，後者距實用化尚有很大距離。非免疫學方法測定病原體特殊成分以供診斷，目前套用亦很有限。
4．組織學檢查 組織學上壞死性肺炎見於化膿菌、真菌及CMV等感染。前者多無病原特異性，但若見到"假單胞菌血管炎"則有診斷意義。通常細菌和真菌陰性、而炎症病灶中有較多巨噬細胞，則應考慮軍團菌肺炎可能。藉助銀染或PAS染色對真菌診斷有決定性意義。CMV肺炎在常規組織學上不易發現包涵體，需要套用組織化學及原位雜交方法揭示其抗原或DNA。並發於ICH的肺結核其組織學改變可以很不典型或呈現所謂"無反應性結核"，應常規加作抗酸染色。PCP在HE染色時見肺泡內大量嗜伊紅泡沫樣滲出物，藉助哥銀染可見濃染成黑色的蟲體包囊壁，易於識別。在印片和塗片標本中檢查卡氏肺孢子蟲需採用Giemsa或Wright-Giemsa特殊染色，可以發現染成紅或暗紅的囊內小體。
（一）臨床處理步驟 因ICH並發感染病情多較危重，在參考臨床和病原流行病學資料作出病原學診斷估計的基礎上，以及留取各種檢驗標本特別是病原學標本的前提下，立即開始經驗性抗菌治療。48～72h不見起效則需進行特殊診斷檢查，以纖支鏡最有用；若病灶為局限性且近胸膜，經皮穿刺亦可採用；少數情況下剖胸活檢亦屬必要，特別是瀰漫性病變。若仍不能確定準確的病原診斷，則在經過更為積極的抗菌治療和全面審慎的重新評價後，可改試抗特殊病原體（肺孢子菌、真菌、結核等）治療。經驗性治療一般宜針對單一病原，以免混淆診斷。
（二）抗微生物治療 確立病原學診斷者當選用針對性強、敏感的抗微生物藥物。困難問題是經驗性用藥的選擇。因為G-桿菌感染最常見，是採用第三代頭孢菌素聯合氨基糖苷類抗生素抑或雙β-內醯胺類作為首選經驗性治療尚無一致意見。在藥效學上前二者有協同作用，後二者僅有相加作用。但患者基礎疾病、腎功能減退限制了氨基糖苷類的套用。氟喹諾酮類、單醯胺類、亞胺培南等增加了臨床選擇的餘地。但隨之而來的一個有爭議的問題是：在此類患者一開始就套用廣譜抗菌藥物還是有所保留，是單獨套用還是聯合套用於此恐難一概而論。需要參考病情嚴重和緊迫程度、本地區（醫院）耐藥率分布、治療史、病情前景和耗費-效益估計等，綜合全面評價，慎作定奪。關於特殊病原體的治療這裡不再贅述，只是強調一點：利福平是經典抗結核藥物，在抗結核化療中不要貿然以其衍生物取代，已有資料表明利福定治療其遠期復發率高，將有淘汰趨勢。其次在未有明確病原診斷和套用指征之前，決不要將利福平作為抗生素套用於經驗性治療。
（三）支持治療 心理、營養和各器官功能支持與維護十分重要。呼吸衰弱患者應不失時機地建立人工氣道和機械通氣支持。經人工氣道採集下呼吸道標本為確定可靠病原學診斷提供了便利途徑，應充分利用。
（四）重建免疫機制 應根據免疫損害類型採取相應補充或替代治療。唯細胞免疫損害尚乏良策，藥物所致者當停用藥物。近有報告在AIDS併發重症PCP加用激素可降低病死率，推測與其抑制介質釋放、阻斷"炎症瀑布"及其損傷有關。在其他原因ICH和其他種類病原體肺炎激素是否有同樣作用尚無統一的認識，需要慎重使用。
