先天性卵巢發育不全是在1938年由Turner首先描述了7例患者。其臨床特徵為身矮、頸蹼和幼兒型女性外生殖器，以後亦稱此類患者為Turner綜合徵(Turnerssyndrome)其性腺為條索狀，染色體缺一個X既往曾稱此類患者為先天性性腺發育不全。後發現無Y染色體，性腺發育為卵巢故又稱為先天性卵巢發育不全，現仍多稱之為Turner綜合徵。是一種最為常見的性發育異常病。發生率為新生嬰兒的10.7/10萬或女嬰的22.2/10萬占胚胎死亡的6.5%僅0.2%的45，X胎兒達足月其餘的在孕10～15周死亡。
基本介紹
- 中文名：先天性卵巢發育不全症
- 外文名：Turnerssyndrome)
- 對象：單一的X染色體
- 時間：1938年
- 性別：女性
病因,發病機制,臨床表現,治療,
病因
單一的X染色體多數來自母親，因此失去的X染色體可能由於父親的精母細胞性染色體不分離所造成在某些條件下，細胞中的染色體組可以發生數量或結構上的改變，這一類變化稱為染色體畸變Morgan曾用染色體突變一詞也有人認為這兩個術語專指染色體結構變化為了避免混淆Ford主張將染色體數量和結構的變化統稱為染色體異常。採用染色體畸變(或突變)是從廣義理解即指染色體異常。 現已知道多種因素可造成染色體畸變，也可以說大多數致突變的因素都可以引起染色體畸變目前對於這些原因還只是一般的了解有待進一步的研究。
1.物理因素第二次世界大戰後，隨著“原子時代”的到來，在人類的活動中越來越多的運用原子能，在科學研究醫學和工農業發展中原子能已成為不可缺少的手段，核武器的研製與試驗以及人類向宇宙空間的探索等使電離輻射成為影響全人類和整個有機界的重要因素。
人類所處的輻射環境包括天然輻射和人工輻射。天然輻射包括宇宙輻射，地球輻射及人體內放射物質的輻射，人工輻射包括醫療照射和職業照射等。
電離輻射因導致染色體不分離而引人注目有實驗證明將受照射小鼠處於MⅡ中期的卵細胞和未受照射的同期卵細胞比較，發現不分離在受照射組中明顯增高，這一現象在年齡較大的小鼠中尤為明顯。人的淋巴細胞受照射或在受照射的血清內生長發現實驗組的三體型頻率較對照射組高。並且引起雙著絲粒染色體易位缺失等染色體畸變。也有報導，受電離輻射的母親，生育唐氏綜合徵病孩的風險明顯增高。
2.化學因素人們在日常生活中接觸到各種各樣的化學物質有的是天然產物，有的是人工合成，它們會通過飲食、呼吸或皮膚接觸等途徑進入人體。此外許多化學藥物、毒物抗代謝藥物均可引起染色體畸變其他尚有烷化劑如氮芥，環氧乙烷等也可引起染色體畸變。
3.生物因素當以病毒處理培養中的細胞時，往往會引起多種類型的染色體畸變，包括斷裂粉碎化和互換等。以轉化病毒感染可使二倍體細胞轉變成非二倍體；與此同時還出現了另一特殊現象：培養中的細胞群體，原來的生命期是有限的，而一旦被轉化就能無限期地培養下去支原體可引起染色體的變化因而當把培養細胞用於細胞遺傳學診斷時應當警惕支原體的感染。
病毒引起染色體損傷的流行學證據表明，在患有傳染性單核細胞增多症流行性腮腺炎風疹水痘慢性活動肝炎，以及其他不能作出特定診斷的病人通常都涉及病毒的感染。在這些個體的淋巴細胞培養物中，往往可見到不同類型的染色體畸變。為抵抗黃熱病而接種活的減弱病毒的個體在其淋巴細胞培養中也呈現明顯的染色體預傷。
4.母齡效應胎兒在6～7個月齡時所有卵原細胞已全部發展為初級卵母細胞並從第一次減數分裂前期進入核網期此時染色體再次鬆散舒展宛如間期胞核一直維持到青春期排卵之前這種狀態可能與合成卵黃有關到青春期時由於促卵泡刺激素(FSH)的周期性刺激卵母細胞每月僅一個完成第一極體次級卵母細胞自卵巢排出，進入輸卵管在管內進行第二次減數分裂，達到分裂中期。此時如果受精卵子便將完成第二次減數分裂成為成熟卵子，與精子結合形成合子，從此開始新個體發育直至分娩從上述過程可知，女性誕生時便已擁有全部卵子從青春期起只能從已有的卵子中每月排出一個一生共排出幾百個卵子。這也提示，婦女年齡越大，排出的卵子年齡也越大隨著母齡的增長，在母體內外許多因素影響下卵子也可能發生了許多衰老變化，影響成熟分裂中同對染色體間的相互關係和分裂後期的行動促成了染色體間的不分離。
5.遺傳因素染色體異常可表現有家族性傾向，這提示染色體畸變與遺傳有關。人類可能有傾向不分離的基因存在其他生物也有類似的基因據報導，同一家系中同時有相同的或不同種類的非整倍體患者存在此外染色體異常的父母以不同方式傳給下一代，最明顯的例子是一些平衡易位的攜帶者，可引起染色體異常或正常的後代出現其中又以涉及到D、G組染色體比較常見，因為它們是近端著絲粒染色體在有絲分裂過程中形成隨體聯合，這可能是造成染色體不分離的原因之一。
6.自身免疫性疾病自身免疫性疾病似乎在染色體不分離中起一定作用如甲狀腺原發性自身免疫抗體增高與家族性染色體異常之間有密切相關性。
發病機制
二倍體生物的每一個正常的配子即精子或卵子所包含的全部染色體稱為一個染色體組例如，正常人配子的染色體組含有22條+X或22+Y，稱單倍體(haploid，n)。受精卵是由一個含有一個染色體組的精子和一個含有一個染色體組的卵子結合而成的因此，受精卵發育而成為的個體具有兩個染色體組稱二倍體(diploid2n)。 1.數量畸變如果正常二倍體染色體整組或整條染色體數量上的增減稱為染色體數量畸變，包括整倍體和非整倍體。
先天性卵巢發育不全系外整倍體中單體型染色體數量畸變。
非整倍體：即在二倍體內，個別染色體或其節段的增減包括單體型和多體型。
核型為45X的性腺發育不全(Turner綜合徵)是人類中單體型的最典型的例證。單體型即染色體數目少於二倍體，故又稱亞二倍體。由於單體型個體的細胞中缺少一條染色體而造成基因嚴重缺失，所以，在常染色體中，即使是較小的第21，22號染色體單體型也難以存活45X核型病例有的雖可存活，但大多數胎兒(約98%)是在胚胎期流產倖存者雖具有女性表型，但因缺少一條X染色體，而導致女性性腺不能正常發育，多數不能形成生殖細胞外生殖器也不發育且缺乏第二性徵此外患者尚有身材矮小、頸蹼、肘外翻等畸形。
2.非整倍體的形成機制非整倍體的產生原因多數是在細胞分裂時由於染色體不分離、丟失而引起的。
染色體不分離：在細胞分裂進入中後期時如果某一對同源染色體或兩姐妹染色體單體未平均分別向兩極移動卻同時進入一個子細胞核中結果細胞分裂後所形成的兩個子細胞中，一個將因染色體數目增多而形成超二倍體一個則由於染色體數目減少而形成亞二倍體這一過程即稱染色體不分離染色體不分離可發生於配子形成時的減數分裂過程中，稱減數分裂不分離，也可發生於受精卵的卵裂早期或以後的體細胞有絲分裂過程中，則稱有絲分裂不分離。
(1)減數分裂不分離：減數分裂在配子形成的成熟期進行，包括兩次分裂見圖1在第一次或第二次減數分裂過程中均可發生染色體不分離。如果染色體不分離發生於第一次減數分裂時，則含有二倍數染色體(2n=46)的初級精母細胞形成具有24個二分體和22個二分體的兩個次級精母細胞再經第二次減數分裂後形成的4個精細胞中，2個細胞將具有24條染色體(n+1)2個細胞具有22條染色體(n-1)。當與正常含有23條染色體的卵子受精後，就將形成具有47條染色體的超二倍體(2n 1)和具有45條染色體的亞二倍體(2n-1)的個體。
第一次減數分裂正常則可形成2個具有23個二分體的次級精母細胞[圖2(1)]。如果在第二次減數分裂中，其中之一發生了染色體不分離，則其一二分體所形成的兩條染色體不能正常地平均分入兩個細胞中而是同時進入一個細胞，該精細胞就將具有24條染色體；另一個精細胞因未得到該染色體，而只具有22條染色體當與正常的含有23條染色體的卵子受精後就將有1/2為正常二倍體，1/4為超二倍體(2n 1)，1/4為亞二倍體(2n-1)的個體[圖2(3)]。現在已知減數分裂時的染色體不分離多發生在第一次減數分裂，而且，所形成的生殖細胞受精後亞二倍體個體多不能存活所以一般只能生出三體型後代這種父母均為正常二倍體，只是在生殖細胞形成時由於減數分裂染色體不分離產生的三體型，在細胞遺傳學上叫初級不分離。
如果父母之一為三體型(如母親為47，XX 21)患者則在減數分裂時其卵母細胞中3條21號染色體，一條分至一極另兩條將同時分至另一極(不分離)前者形成具有正常染色體數(n)的卵細胞，後者將形成多了一條21號染色體(n 1)的卵細胞兩者分別與正常精子受精後，前者可以發育成正常二倍體個體，後者則體為3型：47XY 21或47，XX 21這種由三體型親代的生殖細胞在減數分裂時發生的不分離稱次級不分離性染色體三體(如XXY和XXX)也無三體兒女的報導只有2例XYY男性生育XYY男孩可能因YY精子不易存活，所以這種現象很少出現。
(2)體細胞不分離：受精卵在胚胎髮育的最早階段-卵裂期的細胞分裂中如果發生某一染色體的姐妹染色體單體不分離，將導致嵌合體的產生。
(3)染色體丟失：染色體丟失或遺失是細胞有絲分裂時在中期至後期過程中兩姐妹染色體單體將分別借紡錘絲的牽引分別向兩極移動如果某一染色體的著絲粒未與紡錘絲相連則不能被牽引至某一極參與新細胞核的形成；或者某一染色體單體在向一極移動時由於某種原因引致行動遲緩發生後期遲滯，也不能參加新細胞核的形成滯留在細胞質中最後分解、消失，結果某一細胞即將丟失一條染色體而成亞二倍體。
染色體丟失也是嵌合體形成的一種方式，特別是臨床上所見的只有XO/XY兩種細胞系。
臨床表現
臨床特點為身矮生殖器與第二性徵不發育和一組軀體的發育異常。身高一般低於150cm女性外陰發育幼稚，有陰道子宮小或缺如軀體特徵為多痣、眼瞼下垂、耳大位低、齶弓高后髮際低、頸短而寬、有頸蹼胸廓桶狀或盾形乳頭間距大、乳房及乳頭均不發育、肘外翻第4或5掌骨或跖骨短、掌紋通關手、下肢淋巴水腫、腎發育畸形、主動脈弓狹窄等，這些特徵不一定每個病人都有(表1)智力發育程度不一有完全正常，有智力較差壽命與正常人相同母親年齡似與此種發育異常無關。LH和FSH從10～11歲起顯著升高，且FSH的升高大於LH的升高北京協和醫院用單光子(SPA)測量Turner綜合徵40例，其中13例亦用QCT測量骨密度，發現Turner患者骨密度顯著低於正常同齡婦女。 Turner綜合徵的染色體除45，X外，可有多種嵌合體如45X/46，XX，45X/47XXX或45，X/46，XX/47XXX等臨床表現根據嵌合體中哪一種細胞系占多數。正常性染色體占多數則異常體徵較少反之，若異常染色體占多數，則典型的異常體徵亦較多。
Turner綜合徵亦可由於性染色體結構異常，如X染色體長臂等臂Xi(Xq)短臂等臂Xi(Xp)(圖7)長臂或短臂缺失XXq-，XXp-形成環形Xxr或易位。臨床表現與缺失多少有關。缺少者仍可有殘留卵泡而可有月經來潮但數年後即閉經。
剖腹探查可見女性內生殖器但均小性腺為條索狀2～3cm長0.5cm寬，在相當於卵巢的部位顯微鏡下觀察可見條索內有薄的皮質、髓質和門部皮質內為典型的卵巢間質，細胞長波浪式。門部有門細胞與卵巢網在孕12周前的45，X胚胎有正常數的原始卵泡，至較大胎兒時數量即減少，出生時幾乎沒有臨床遇到個別患者能懷孕生育但生育壽命短，卵巢早衰可能與這些患者卵子在胚胎期消耗速度較慢有關因而能了解哪些Turner綜合徵患者有卵泡而能生育十分重要分析懷孕病例的染色體為45，X/46，XX的嵌合。當46，XX細胞系占多數時，卵巢能發育而維持正常功能文獻報導45X個體中8%和45，X/46XX個體中21%可有正常的青春期發育和月經卵巢無卵泡而缺乏功能時垂體促性腺激素FSF與LH升高少數Turner綜合徵患者FSH與LH並不升高而在正常範圍，通過腹腔鏡檢查發現此類患者為小卵巢，活體檢查顯示卵巢內有卵泡Turner綜合徵患者若能懷孕，流產死產亦多45，X受精卵不能發育而流產者亦多占流產中的5.5%～7.5%
1971年Andrews提出性染色體的缺失或嵌合不僅影響性腺與生殖道的發育，也影響Turner綜合徵的軀體異常特徵若缺少一個X，除性腺不發育外尚有Turner綜合徵的各種軀體異常表現X短臂缺失亦有Turner綜合徵的特徵，長臂缺失僅有條索性腺而無軀體異常。1972年Neu等也認為Turner綜合徵身矮與短臂缺失有關。性染色體為X、XXp-或XXqi者均身矮性染色體X失去長臂時，如XXq-或XXpi僅有閉經與條索狀性腺，無身矮及Turner綜合徵的其他異常因此認為卵巢與卵子的分化在性染色體上需要兩個位點一個在長臂上另一個在短臂上失去任何一點將造成性腺發育不全身高與性腺的發育異常與長臂和短臂均有關係正常身高長臂短臂都不可缺少，但短臂起決定作用。性腺亦如此，但長臂起主要作用
併發症 身高體重落後，可伴心臟、腎臟畸形等。
診斷 除臨床特徵外，首先進行染色體核型檢查染色體為45，X，需有足夠數量的細胞以明確是否有嵌合的存在。若屬結構異常尚需通過分帶技術了解缺失或易位部分的染色體。
鑑別診斷：另有一種臨床表現類似Turner綜合徵有身矮，生殖器不發育及各種軀體的異常但染色體為46，XX，曾稱為XXTurner，亦稱為Ullrich-Noonan綜合徵二者除性染色體外主要區別是Ullrich-Noonan綜合徵在青春期可有正常的性發育和受孕為常染色體顯性遺傳。
治療
治療目的是促進身高刺激乳房與生殖器發育，防治骨質疏鬆。 Turner患者最終身高一般與同齡人相差約20cm，並有種族差異，中國未治療Turner患者平均最終身高為142cm介於歐洲147cm與日本139cm之間(Low等，1997)，中國正常成年女性的平均身高在150cm以上因身矮影響參加學習和從事多個工種，影響以後的生活，並在社會上受到不應有的歧視，給患者和家屬造成嚴重的擔憂對促進身高的治療方法仍有爭議有主張用激素促進身高，單用雄激素促進身高劑量小時效果不明顯，劑量大時雖有效但副作用大，主要為男性化和糖耐量受損等；單用雌激素容易引起生長板的早期癒合，從而限制骨的生長抑制生長潛能雌激素的套用時間非常關鍵，一般12歲之前不用，最好在15歲後用。但對此仍有爭議，有人認為12～14歲給與雌激素可改善自我形象、情緒和認知能力並可使身高達到最佳但起始劑量需極低。用雄激素促進身高，應在8歲後再用，一般在11歲左右用。在骨骺癒合前，為增加身高北京協和醫院以往曾用苯丙酸諾龍25mg肌內注射每2周1次3～6個月，停藥半年，骨骺未癒合可重複治療共治療28例。由於例數少，開始治療的年齡、時間和藥物的劑量不同難於比較。有8例17歲以上的患者1例最多增高7.5cm(125.5～143.0cm)，2例增高11.0cm，3例增高7.0cm，2例19及20歲增高4.0cm與2.0cm。近年來試用含有雌孕雄三種激素作用的藥物替勃龍(利維愛Tibolone)利用其雌雄激素的作用治療Turner綜合徵患者7例Turner經短期和長期替勃龍(利維愛)治療後均取得肯定的身高增長，初步的結果顯示替勃龍(利維愛)治療3個月後的身高增長0.5～3.0cm平均增長(2.2±1.4)cm治療24～36個月後的身高增長6.5～12.5cm平均增長(9.6±2.7)cm(田秦傑2002)，高於單純生長激素治療(平均增加5.3cm)雌激素加雄激素治療(平均增加3cm)和雌激素加雄激素加生長激素治療(平均增加3cm)的療效與雄激素加生長激素治療[平均增加(8.5±4.6)cm]的療效相近。替勃龍(利維愛)治療的良好效果可能是從某種程度上模擬了青春期啟動時的激素改變，或通過其雄激素和雌激素作用刺激GH的產生和分泌，進而通過IGF-I作用於骨而發揮其促生長作用其作用機制尚需進一步的研究由於口服方便是一種有希望的治療方法由於例數少，尚需繼續觀察。
此外，目前生長激素(GH)治療較為熱門。Turner患者是否有生長激素缺乏的問題目前尚有爭議有研究發現一部分患者對標準的GH興奮試驗反應低，尤其是9～20歲的患者明顯低於正常血胰島素樣生長因子-I(IGF-I)水平也相對較低且無正常女孩青春期的增高，提示患者有部分GH缺乏但該發現仍無法解釋患兒自2～3歲即有生長速度減慢的臨床表現，外源性生長激素治療的療效尚不一致。Hochberg等(1999)報導49例用生長激素治療觀察1.9～7.5年與對照相比平均增高5.3cm，超過了她們本身的生長速度。但其缺點為價格昂貴難以承受，並需注射治療治療的依從性較差尚難以推廣。
用雌激素刺激乳房和生殖器發育效果良好但需長期使用。過早套用雌激素促使骨骺早期癒合。一般先促進身高，骨骺癒合後再用雌激素使乳房和生殖器發育。對有子宮的Turner綜合徵患者應採用雌孕激素周期療法，並從小劑量開始可用結合雌激素(Premarim)0.3mg/d，或可增加至0.625mg/d促使乳房發育，很少有突破性出血雌孕激素周期療法，有內膜者可能有月經來潮。劑量可根據患者的反應進行調整以小劑量有效為度。
