《候選肝細胞肝癌相關基因VEPH1的功能研究》是依託復旦大學，由董玲擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：候選肝細胞肝癌相關基因VEPH1的功能研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：董玲
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
尋找肝癌新的易感基因是相關研究領域熱點，單核苷酸多態性（SNP）是多基因遺傳性相關疾病包括腫瘤的易感標記。課題組前期套用高通量基因晶片，對肝癌患者進行全基因掃描，發現rs2120243 SNP位點在肝癌組和對照組差異明顯，並經擴大樣本驗證證實。該位點位於VEPH1基因的第四內含子區域，套用實時RT－PCR和免疫組化發現VEPH1基因在肝癌組織中表達明顯低於癌旁組織，提示其可能是一個與肝癌發生有關新的抑癌基因。本課題擬在此基礎上，進一步研究VEPH1基因表達和肝癌發生、發展及與預後的關係；同時研究肝癌細胞株過表達和抑制表達VEPH1基因後，其生物學特徵的改變（細胞增殖和凋亡，克隆形成、遷移和裸鼠體內成瘤等），以及通過酵母雙雜交、免疫共沉澱研究其相互作用蛋白。希望能初步明確VEPH1基因在肝癌發生、發展中的臨床意義和潛在功能，及其作用機制；明確是否具有對WEPH1基因進行進一步深入研究的價值。
結題摘要
肝細胞肝癌（簡稱肝癌）位居世界範圍內惡性腫瘤發病率的第四位，死亡率的第二位。肝癌的發生髮展是一個多因素的複雜生物學過程。大量流行病學研究證實乙型、C型肝炎病毒慢性感染、攝入黃麴黴素、飲酒、吸菸等是其主要危險因素。儘管在同等暴露條件下，但只有部分人群發生肝癌，提示遺傳背景在肝癌的發生中起重要作用。單核苷酸多態性(SNP)是人類最常見的遺傳多態性,是目前公認的第3代分子遺傳標記。Illumina公司構建的SNP基因晶片發現，在肝癌中差異最明顯的SNP位點是rs2120243，位於VEPH1基因第四內含子序列。VEPH1蛋白N端具有特徵性的PH結構域，猜測該蛋白可能與細胞骨架形成、胞內物質運輸和定位相關，但目前尚無明確結論。本課題研究發現，肝癌組織中VEPH1的表達下調與腫瘤惡性臨床病理特徵及不良預後顯著相關，並且是腫瘤預後的獨立危險因素；VEPH1基因在肝癌細胞株HCCLM3和Huh7過表達後，在體外實驗中能顯著抑制其增殖、遷移和侵襲的能力，在體內實驗中能抑制其在裸鼠體內的成瘤能力。綜上初步證實了VEPH1是一個與肝細胞肝癌發生髮展相關的重要抑癌基因。進一步研究探索了VEPH1改變肝癌細胞增殖、侵襲轉移等生物學行為的機制，發現VEPH1能通過與TSC1形成複合體，影響TSC2磷酸化水平及TSC1/2複合物活性，調控PI3K/Akt/mTOR信號通路改變肝癌細胞生物學特性。
