人工合成牛胰島素

從1958年開始，中國科學院上海生物化學研究所、中國科學院上海有機化學研究所和北京大學化學系三個單位聯合，以鈕經義為首，由龔岳亭、鄒承魯、杜雨蒼、季愛雪、邢其毅、汪猷、徐傑誠等人共同組成一個協作組，在前人對胰島素結構和肽鏈合成方法研究的基礎上，開始探索用化學方法合成胰島素。經過周密研究，他們確立了合成牛胰島素的程式。這是中國當時唯一一次能夠獲得諾貝爾獎的機會。

基本介紹

• 中文名：人工合成牛胰島素
• 外文名：insulin from bovine pancreas artifice
• 出現時間：1965年9月17日
• 研發單位：中國科學院上海生物化學研究所
• 化學結構：蛋白質分子
• 醫學功能：抗炎作用 牛胰島素合成藥品

研究歷史

結構

早在1948年，英國生物化學家桑格就選擇了一種分子量小，但具有蛋白質全部結構特徵的牛胰島素作為實驗的典型材料進行研究。於1952年搞清了牛胰島素的G鏈和P鏈上所有胺基酸的排列次序以及這兩個鏈的結合方式。次年，他宣布破譯出由17種51個胺基酸組成的兩條多肽鏈牛胰島素的全部結構。這是人類第一次搞清一種重要蛋白質分子的全部結構。桑格也因此榮獲1958年諾貝爾化學獎。

研究步驟

第一步，先把天然胰島素拆成兩條鏈，再把它們重新合成為胰島素，並於1959年突破了這一難題，重新合成的胰島素是同原來活力相同、形狀一樣的結晶。第二步，在合成了胰島素的兩條鏈後，用人工合成的B鏈同天然的A鏈相連線。這種牛胰島素的半合成在1964年獲得成功。第三步，把經過考驗的半合成的A鏈與B鏈相結合。

在1965年9月17日完成了結晶牛胰島素的全合成。經過嚴格鑑定，它的結構、生物活力、物理化學性質、結晶形狀都和天然的牛胰島素完全一樣。這是世界上第一個人工合成的蛋白質，為人類認識生命、揭開生命奧秘邁出了可喜的一大步。這項成果獲1982年中國自然科學一等獎。

化學結構

牛胰島素是一種蛋白質分子，它的化學結構於1955年由英國的科學家桑格測定、闡明：牛胰島素分子是一條由21個胺基酸組成的A鏈和另一條由30個胺基酸組成的B鏈，通過兩對二硫鏈連結而成的一個雙鏈分子，而且A鏈本身還有一對二硫鍵。 以後，科學家們又陸續測定了不同生物來源的胰島素，發現與桑格首次確定的牛胰島素的化學結構大體相同。人胰島素也是如此，只有：A鏈的第8位由蘇氨酸代替丙氨酸、第10位由異亮氨酸代替纈氨酸；B鏈的第30位由蘇氨酸代替丙氨酸。

醫學功能

抗炎作用 牛胰島素製成藥品

糖尿病和動脈粥樣硬化同是一種炎症性疾病，重危患者如急性心肌梗死、腦出血、敗血症、燒傷等，即使沒患糖尿病也會發生應激性高血糖反應。國外對181例重危患者採用了靜脈輸注胰島素，死亡率下降了43%。一周后，C-反應蛋白、炎症因子和一氧化氮明顯下降。這說明胰島素具有保護血管內皮，減少脂質浸潤，抑制血管壁炎症，防止臟器功能衰竭。 抗動脈硬化作用

載脂蛋白E基因缺陷是引起動脈硬化的原因。因此臨床上可以使用牛胰島素，不必擔心胰島素會加重動脈粥樣硬化的發生。還有人進行了胰島素口服治療動脈粥樣硬化的試驗，結果硬化塊減少，硬化面積下降22%-37%，由於口服胰島素已被胃液破壞，失去降糖作用，故而抗動脈粥樣硬化與胰島素抗炎和保護內皮細胞作用有關，與降糖作用無關。

抗血小板聚集作用

正常的血管內皮細胞具有抗血小板聚集作用，一般不會發生動脈粥樣硬化，而高血糖、高血脂、高血壓會激活內皮細胞的氧化應激反應，損傷內皮，血小板的聚集作用起到了推波助瀾的作用。牛胰島素的降血糖作用間接起到了保護內皮細胞作用。

治療骨質增生

牛胰島素可增強成骨細胞活性，合成膠原纖維，促使骨質對胺基酸的攝取，牛胰島素還可促使維生素D的合成和鈣和吸收，有利於骨質形成，最適合糖尿病合併骨質疏鬆的治療。

治療精神疾病

新型胰島素製藥品

牛胰島素低血糖療法主要用於中毒性精神病的精神錯亂和震顫性譫妄，對焦慮、緊張和神經衰弱也有效。 不同類別的牛胰島素也有不同的作用。（牛）胰島素分為三種類型，即中長效牛胰島素、短效牛胰島素、專降餐後血糖的超短效牛胰島素。

中長效牛胰島素也稱為預混胰島素，是把短效胰島素和中效胰島素按不同比例混合形成的。它的起效時間為1小時～2小時，持續時間為12小時左右，一天注射兩次，一般的2型糖尿病患者都適合，但需要在注射後半小時之後才可吃飯。

短效牛胰島素適合於血糖不容易控制的人群，以及餐後血糖特別高的人群。他們在臨睡前還需再加一次中長效胰島素，以維持夜間的基礎胰島素需要量，保持夜間血糖平穩。注射後20分鐘～30分鐘起效，持續時間為4小時～6小時，一天需要注射3次～4次。它的特點是見效快，濃度大，單位時間內降糖效果強，可以皮下、肌肉或靜脈注射。

專降餐後血糖的牛胰島素起效特別快，10分鐘之後就開始起作用了，它是專門針對餐後血糖高的患者，在注射完畢後即可吃飯。它的持續時間也較其他胰島素短，為1小時～2小時。

作用機理

為什麼牛胰島素對患者有那么大的作用？這必須從牛胰島素的作用機理談起。

（一）調節糖代謝

胰島素能促進全身組織對葡萄糖的攝取和利用，並抑制糖原的分解和糖原異生，因此，牛胰島素有降低血糖的作用。胰島素分泌過多時，血糖下降迅速，腦組織受影響最大，可出現驚厥、昏迷，甚至引起胰島素休克。相反，胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏常導致血糖升高；若超過腎糖閾，則糖從尿中排出，引起糖尿；同時由於血液成份中改變(含有過量的葡萄糖), 亦導致高血壓、冠心病和視網膜血管病等病變。

牛胰島素降血糖是多方面作用的結果：

（1）促進肌肉、脂肪組織等處的靶細胞細胞膜載體將血液中的葡萄糖轉運入細胞。

（2）通過共價修飾增強磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。

（3）通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙醯輔酶A，加快糖的有氧氧化。

（4）通過抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑制糖異生。

（5）抑制脂肪組織內的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織利用葡萄糖增加。

（二）調節脂肪代謝

關於胰島素醫學文獻

牛胰島素能促進脂肪的合成與貯存，使血中游離脂肪酸減少，同時抑制脂肪的分解氧化。胰島素缺乏可造成脂肪代謝紊亂，脂肪貯存減少，分解加強，血脂升高，久之可引起動脈硬化，進而導致心腦血管的嚴重疾患；與此同時，由於脂肪分解加強，生成大量酮體，出現酮症酸中毒。

（三）調節蛋白質代謝

胰島素一方面促進細胞對胺基酸的攝取和蛋白質的合成，一方面抑制蛋白質的分解，因而有利於生長。腺垂體生長激素的促蛋白質合成作用，必須有胰島素的存在才能表現出來。因此，對於生長來說，胰島素也是不可缺少的激素之一。

（四）其它功能

牛胰島素可促進鉀離子和鎂離子穿過細胞膜進入細胞內；可促進脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）及三磷酸腺苷。