在這段時間，如同歐洲其他地方，阿爾薩斯被教會和世俗封建貴族所瓜分。12-13世紀，阿爾薩斯在霍亨斯陶芬王朝統治下極為繁榮。腓特烈一世在阿爾薩斯設“省”（procuratio，非現今一般所稱的“省”），由非貴族階級的公職人員ministeriales所管轄。此舉是為了讓當地更易控制，避免他們脫離帝國的控制。“省”擁有一個省級法院（Landgericht），行政機關設在阿格諾（Haguenau）。腓特烈二世委任史特拉斯堡主教負責管理阿爾薩斯，但其權責遭到繼承腓特烈二世之子康拉德四世權力的哈布斯堡魯道夫伯爵的質疑。史特拉斯堡逐漸發展，成為該地區人口最稠密且重要的商業城鎮。1262年，在經歷與主教的長期鬥爭之後，史特拉斯堡獲得了帝國自由城市的地位。史特拉斯堡身為巴黎-維也納-東洋貿易路線的中繼站，以及連結南德、瑞士、荷蘭、英格蘭、斯堪地納維亞的萊茵河航線中的一個港口，逐漸成為該地區的政治與經濟中心。科爾馬和阿格諾等城市的經濟重要性也逐漸上升，並組成“十城聯盟”（Décapole）。阿爾薩斯的繁榮在14世紀一連串嚴冬、歉收和黑死病的侵襲下結束。這些天災被歸咎於是猶太人所引起，因此導致1336年和1339年的大屠殺。另一個天災是1356年的大地震，不僅是歐洲史上最大的地震之一，也讓巴塞爾成為廢墟。阿爾薩斯直到文藝復興時期，在哈布斯堡王朝的統治之下才逐漸恢復繁榮。斯特拉斯堡的小法國區在義大利地區快速發展而富庶之時，德意志的中央實權開始衰退，將歐洲的霸權地位讓給實施中央集權已久的法國。法國開始積極向東發展，當擴展至隆河和默茲河後，法國將目光放在萊茵河。1299年，法國提議法蘭西腓力四世妹妹與德意志阿爾布雷希特一世之子的婚姻聯盟，阿爾薩斯則成為給女方的禮物。然而，這交易未能成功。1307年，貝爾福獲得蒙貝利亞爾伯爵的特許。下個世紀，法國因百年戰爭而衰落，暫時停止向東發展。戰爭結束後，法國再度將目標轉至萊茵河。1444年，法軍進入洛林和阿爾薩斯。法軍在此建立冬季軍營，要求梅斯和史特拉斯堡投降，並進攻巴塞爾。1469年，隨著聖奧梅爾條約（Treaty of St. Omer）的簽訂，奧地利大公西吉斯蒙德將上阿爾薩斯賣給大膽的查理換取金錢。雖然查理是名義上的主人，但該地的稅收卻是繳給神聖羅馬帝國腓特烈三世。1477年，腓特烈三世靠其王朝婚姻的優勢奪回上阿爾薩斯的控制權（自由城市除外，但仍包括貝爾福），成為哈布斯堡家族的領地。米盧斯在1515年加入瑞士邦聯，一直到1798年為止。在16世紀的宗教改革時期，斯特拉斯堡(Strasbourg) 是個繁榮的聚落，其居民在1523年開始信奉新教。馬丁·布塞珥（Martin Bucer）是該地區著名的新教改革者。他的努力遭到信奉羅馬天主教的哈布斯堡家族的反對，試圖消滅上阿爾薩斯地區的新教信仰。結果，阿爾薩斯變為天主教與新教交錯的地區。另一方面，蒙貝利亞爾到阿爾薩斯西南部在1397年成為符騰堡伯爵的領地，到1793年為止都是位在法國境內的新教飛地。
併入法國
1639年，法國占領了大部分的阿爾薩斯，以避免落入西班牙哈布斯堡王朝手中。西班牙希望能清除與西屬荷蘭之間的障礙。因此引發了三十年戰爭(1618-1648年)。在被敵國包圍，以及匈牙利給予全權處理的情況下，西班牙在1646年將Sundgau的領地（大部分位在上阿爾薩斯）以120萬塔勒（Thaler，1塔勒=3馬克）的價格賣給已占領該地的法國。因此，當1648年，威斯特伐利亞條約(The Peace of Westphalia) 結束三十年戰爭之後，除了一些城鎮維持獨立，大部分的阿爾薩斯成為法國領土。條約中認為阿爾薩斯是“拜占庭”且令人困擾。這被認為是蓄意要讓法國國王及德國皇帝都無法完全控制該地，並造成雙方對立，讓阿爾薩斯能保有某一程度的自治權。支持這論點的人指出，負責編寫條文的帝國全權大臣伊薩克·佛爾瑪（Isaac Volmar）是前阿爾薩斯教區秘書長（Chancellor）。之後，阿爾薩斯與洛林成為德法之間爭議不斷的領土。因為戰爭造成大量人口傷亡（主要在鄉間地區），自1648年至18世紀中期，大量移民前往瑞士、德國、奧地利、洛林、薩伏依和其他地區。1671-1711年，瑞士（特別是伯恩）再洗禮派(Anabaptists) 難民湧入阿爾薩斯。史特拉斯堡成為早期再洗禮派運動的主要中心。1679年的奈梅亨條約（Treaties of Nijmegen）鞏固了法國的控制權。法國在1681年占領史特拉斯堡，1688年開始，法軍因“Brûlez le Palatinat!”政策開始入侵南德。1697年結束大同盟戰爭的里斯維克條約（Treaty of Ryswick）再度鞏固這次的領土變更。然而，阿爾薩斯在法國是個特別的存在。當地政府、學校、教育依然使用德文，德國（路德教派）的史特拉斯堡大學持續接收德國學生。禁止法國新教的楓丹白露(Fontainebleau)敕令不在阿爾薩斯實行。雖然法國政府大力宣揚天主教，並在1681年要求路德教派的史特拉斯堡座堂必須交給天主教，但阿爾薩斯與法國其他地區不同的是，當地對於宗教較為寬容。阿爾薩斯有孚日山脈作為與法國的界線，但是與德國並沒有類似的天然界線。因此，阿爾薩斯在法國大革命以前，一直保留德國文化，經濟上也較依賴德國。
法國大革命
1789年法國大革命，阿爾薩斯被分為上萊茵省和下萊茵省。阿爾薩斯人在法國大革命期間十分活躍。1789年7月21日，在接獲攻占巴士底監獄的訊息後，當地民眾攻占史特拉斯堡市政廳，市府官員逃離，結束阿爾薩斯的封建制度。1792年，德利斯勒在史特拉斯堡創作出革命進行曲《馬賽曲》，之後成為法國國歌。一些法國大革命中知名的將領是來自阿爾薩斯，像是在瓦爾美戰役（Battle of Valmy）中獲勝的克勒曼（François Christophe Kellermann），和在旺代戰爭中（War in the Vendée）領導法蘭西共和國軍隊的克萊貝爾（Jean Baptiste Kléber）。同時，也有些阿爾薩斯人反對雅各賓黨人，支持奧地利和普魯士出兵法國鎮壓新生的革命共和國。許多Sundgau的居民為了洗禮或結婚而前去“朝聖”，像是瑞士巴塞爾附近的Mariastein修道院（Mariastein Abbey）。在法國革命軍在萊茵河勝利之前，已有數以萬計的民眾往東逃離。而在之後他們準許回到家鄉之時，卻常發現他們的土地或家園已經被沒收。這個情況導致1803到1804、及1808年，數百個家庭前往俄羅斯帝國尚未開發的土地。歌德將他在這段期間所看見的事寫在長詩《Hermann and Dorothea》之中。拿破崙一世在1814-1815年復辟，外國軍隊因而占領阿爾薩斯，光下萊茵省就有超過28萬軍隊及9萬匹軍馬。在地中海和大西洋海港紛紛興起後，改變了原有的貿易路線，嚴重影響當地的貿易及經濟。阿爾薩斯的人口成長十分穩定，從1814年的800,000人、1830年的914,000到1846年的1,067,000人。但也因此造成糧食短缺、房屋缺乏、年輕人沒有工作機會等等。因此，阿爾薩斯的人口流失並不讓人意外，不僅是巴黎的阿爾薩斯社區興起，著名人物有奧斯曼男爵等，甚至遠至俄羅斯及奧地利帝國都吸引了阿爾薩斯人前往定居。奧地利占領鄂圖曼土耳其帝國在東歐的領土，為了鞏固新領土的擁有權，他們提供開拓者優渥的條件。美國自1807年之後開始禁止奴隸進口，而棉花田需要大量人力，因此也有許多阿爾薩斯人前往美國定居。
阿爾薩斯大區和德國、瑞士接壤
阿爾薩斯旗幟
阿爾薩斯