不同病理模型中氧化活性分子對幹細胞調控作用的研究

《不同病理模型中氧化活性分子對幹細胞調控作用的研究》是依託福州大學，由王群擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：不同病理模型中氧化活性分子對幹細胞調控作用的研究
• 依託單位：福州大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王群

項目摘要

改變幹細胞的內外環境可使其自我更新與分化的能力發生變化，但目前尚不存在成形的科學標準來指導幹細胞套用於臨床。活性氧分子（ROS）是調控細胞內環境的重要分子，本課題將建立ROS與處於不同條件下的幹細胞的對應關係，在此基礎上探索如何操縱胞內ROS來調控幹細胞的狀態。我們將以果蠅為主要模式生物，建立3種與果蠅腸幹細胞直接相關的活體病理模型：①胞外基質(extracellular matrix)粘附缺陷導致幹細胞丟失模型；②幹細胞過度增殖形成腫瘤樣（tumor-like）模型；③脫離基質層的的腫瘤樣幹細胞模型，然後檢測幹細胞胞內ROS在不同病理狀態下的水平和功能，籍此通過干擾ROS產生、清除以及調控下游功能分子，促使幹細胞實現由病理狀態到正常態的逆轉。ROS的調控作用還將在小鼠幹細胞移植模型中加以確認。本題研究結果將加深對幹細胞調控的理解,為解決臨床幹細胞治療中低存活率和易癌變的難題提供理論依據。

結題摘要

活性氧分子（Reactive oxygen species, ROS）是調控細胞內環境的重要分子，除了具有在高濃度下的細胞毒性作用外，ROS還具有調節細胞增殖、分化、細胞應激、細胞死亡和衰老的功能。本課題建立了ROS 與處於不同條件下的幹細胞的對應關係，在此基礎上探索如何操縱胞內ROS 來調控幹細胞的狀態。 我們利用成體果蠅腸道為活體器官模型，以中腸幹細胞（ISCs）為研究對象，建立3 種與果蠅腸幹細胞直接相關的活體病理模型：①胞外基質(extracellular matrix)粘附缺陷導致幹細胞丟失模型；②幹細胞過度增殖形成腫瘤樣（tumor-like）模型；③脫離基質層的的腫瘤樣幹細胞模型，然後檢測ISCs胞內ROS 在不同病理狀態下的水平和功能，並通過ROS 相關基因的過表達和RNAi干擾來調控ISCs細胞內的氧化還原狀態。 我們證明了ROS在腸幹細胞腫瘤形成中的關鍵作用：下調ROS能促使ISCs由過度擴增病理態向正常態的逆轉；適度上調ROS則加重腫瘤的形成，但過度上調ROS則延緩腫瘤的擴增，體現了ROS劑量的重要性。我們還發現脫離基質模型中細胞數量顯著減少，而過表達抗氧化蛋白能抑制脫離基質細胞的凋亡，這在脫離基質的腫瘤發生細胞中尤為明顯。此結果表明利用抗氧化劑降低腫瘤細胞中的ROS有可能挽救具有代謝缺陷的脫離基質的腫瘤細胞，使其進一步惡化甚至轉移。 本項目通過定量定性表征ROS在幹細胞不同狀態下的生物活性，為精細調控幹細胞的手段提供重要的技術參數。通過對果蠅腸幹細胞內的ROS水平的調控達到了對三種病理模型的干擾，研究結果揭示了氧化還原細胞內環境對腫瘤發生、形成及轉移的影響。