《mDia1調控MDS造血幹細胞老化的機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由董寶俠擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：mDia1調控MDS造血幹細胞老化的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：董寶俠
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
骨髓增生異常綜合徵（MDS）是一種起源於造血幹細胞（HSC）的惡性克隆性疾病。臨床上MDS以病態造血、凋亡亢進為特徵，具有遺傳不穩定性易向白血病轉化。MDS幹細胞生物學特性及其惡性轉化機制因缺乏理想的動物模型而成為研究瓶頸，缺乏有效的干預措施。在課題前期研究中，細胞骨架調節蛋白mDia1基因敲除小鼠表現為類似人MDS的表型，其HSC顯著表現為衰老乾細胞特徵，如偏向髓系的造血失衡、自新（self-renewal）能力下降、異常細胞凋亡、細胞周期加速卻異常造血。基於此，本課題擬通過檢測衰老調控基因在MDS與正常HSC差異表達，建立衰老HSC基因表達譜，探討mDia1對HSC衰老的影響。同時，擬觀察mDia1對HSC衰老相關信號途徑（如p53-p21、Wnt/Gsk3β）調控作用，以尋找關鍵衰老效應分子，逆轉MDS衰老表型，尋求人MDS發病機制及治療措施。
結題摘要
骨髓增生異常綜合徵（MDS）是一種起源於造血幹細胞（HSC）的惡性克隆性疾病。臨床上MDS以病態造血、凋亡亢進為特徵，具有遺傳不穩定性易向白血病轉化。MDS幹細胞生物學特性及其惡性轉化機制因缺乏理想的動物模型而成為研究瓶頸，缺乏有效的干預措施。在課題前期研究中，細胞骨架調節蛋白mDia1基因敲除小鼠表現為類似人MDS的表型，其HSC顯著表現為衰老乾細胞特徵，如偏向髓系的造血失衡、自新（self-renewal）能力下降、異常細胞凋亡、細胞周期加速卻異常造血。基於此，本課題擬通過檢測衰老調控基因在MDS與正常HSC差異表達，建立衰老HSC基因表達譜，探討mDia1對HSC衰老的影響。同時，擬觀察mDia1對HSC衰老相關信號途徑（如p53-p21、Wnt/Gsk3β）調控作用，以尋找關鍵衰老效應分子，逆轉MDS衰老表型，尋求人MDS發病機制及治療措施。藉助高通量RNA序列分析法 (RNA-Seq，Illumina) 檢測衰老HSCs的全基因表達譜，發現共1039個基因表達有顯著改變，與WT相比，在mDia1-/- HSC中，513個基因表達下調；526個基因表達上調。DAVID pathway 分析結果顯示，主要涉及蛋白磷酸化通路、線粒體內膜通路、呼吸鏈通路、氧化磷酸化通路等，強烈提示在MDS HSC中，氧化應激、線粒體功能異常等可能與MDS HSC老化表型相關。目前研究證明，體細胞線粒體DNA（mtDNA）突變和氧化損傷的累積是組織老化的重要貢獻者。電子傳遞鏈反應發生於線粒體內膜的複合體上。在此過程中產生的各種活性氧類（ROS）可氧化線粒體內多種關鍵的活性物質，使HSCs自新功能下降；同時，本課題還發現，mDia1-/-HSC亦存在AKT/mTOR通路活化，進而活化JAK/STAT/IL-8通路，導致前體細胞過度增殖。課題組通過使用IL8單克隆抗體處理mDia1-/-HSC，發現可逆轉其衰老表型，從而為進一步研發靶向MDS HSC衰老表型提供了理論及動物實驗基礎，具有潛在臨床轉化意義。
