《mDia1調控MDS幹細胞增殖、凋亡及遷移的機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由董寶俠擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：mDia1調控MDS幹細胞增殖、凋亡及遷移的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：董寶俠
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
骨髓增生異常綜合徵（Myelodysplastic syndrome, MDS ）是常見的異質性惡性血液病，其致病機制不清楚。mDia1作為一種重要的細胞骨架調節蛋白，可調控細胞骨架動態重組和細胞增殖、凋亡、遷移等重要生物學過程。我們在前期工作中發現mDia1基因敲除小鼠產生了類似人類MDS的表型，如骨髓增生異常活躍、粒系細胞病態造血、凋亡細胞增加、伴外周血一系或三系細胞減少；且mDia1缺失小鼠的MDS樣表型可通過造血幹細胞移植傳遞、再現到受體動物中。本項目將藉助mDia1基因敲除小鼠這一疾病模型，探討MDS造血幹細胞增殖、凋亡、遷移等特性。通過觀察mDia1對Wnt/β-catenin 通路的調控作用，力圖闡明MDS造血幹細胞惡性轉化的機制， 以期進一步了解MDS發病機制，為診斷及治療MDS尋找更為有效的分子靶點提供思路及理論依據。
結題摘要
mDia1（mammalian diaphanous related formin 1）是重要的細胞骨架調節蛋白，定位於人染色體5q3.1。前期對mDia1-/-小鼠造血系統表型的鑑定發現，mDia1基因敲除小鼠類似人MDS表型，如脾腫大伴髓外造血、骨髓增生異常活躍、髓系細胞“病態造血”、凋亡細胞增加、一系或三系外周血細胞減少。其他實驗室也報導證實mDia1-/-小鼠可作為可靠的MDS動物模型 ，認為mDia1通過調節細胞骨架動態重組，參與抑癌基因網路單位影響造血細胞而導致5q-MDS。mDia1基因敲除小鼠MDS動物模型的建立，極大方便了對MDS HSC生物特性及功能的鑑定。在青年科學基金支持下，申請者全面鑑定了mDia1基因敲除小鼠生物學表型，初步掌握了mDia1對 HSCs細胞周期、凋亡、遷移、歸巢等基本生物學功能的調控。發現與正常HSCs自新能力相比，MDS HSCs在致死劑量射線照射的小鼠中重建造血功能顯著降低；源自MDS小鼠骨髓的HSCs分化異常，顯著朝向粒系分化，而朝向淋系分化功能缺陷；源自MDS小鼠的HSCs“歸巢”能力降低，更多HSCs定位於脾臟及外周血中，啟動異常造血（粒系增生及病態造血）；MDS小鼠骨髓內HSCs遠離骨內膜骨髓“龕”，呈現異常定位；mDia1-/- HSC細胞周期加速，更多細胞擺脫“靜息”態，由G0期進入G1期；mDia1-/- HSC凋亡功能亢進。我們進而比較了野生型及mDia1-/-HSCs細胞周期、凋亡相關基因表達譜。發現：mDia1-/-HSCs p21cip1/waf1 mRNA較野生型HSCs明顯下降，與其細胞周期加速的生物學表型一致，提示p21cip1/ waf1在mDia1-/-小鼠幹細胞中的調控作用。p21 cip1/ waf1是重要的細胞周期調控蛋白，參與細胞生長、分化、衰老及死亡，與腫瘤發生密切相關。我們研究發現p21cip1/waf1對維持HSCs “靜息態”具有重要作用。此外，在mDia1-/- HSCs中，GSK3β（糖原合成酶激酶-3β，重要的絲／蘇氨酸激酶）活性增強，提示其在調控MDS HSCs惡性轉化中具有潛在的重要作用。以上結果表明，mDia1 可有效調控 WNT/β-catenin 通路中主要的激酶GSK3β及p21cip/waf1，在HSCs惡性轉化的發生中具有潛在重要作用。
