《百草枯暴露對成年及子代小鼠多巴胺系統的損傷機制》是依託復旦大學，由周志俊擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：百草枯暴露對成年及子代小鼠多巴胺系統的損傷機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周志俊
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
百草枯是一種在我國乃至世界範圍內廣泛使用的高效、中毒除草劑。近年來，百草枯的大量使用引發了人們對其慢性毒作用尤其是神經毒性作用方面的關注，百草枯長期低劑量暴露被認為是帕金森病的環境危險因素之一。並且已有研究發現其神經毒性作用多發生在中腦黒質紋狀體的多巴胺系統。因此，深入了解百草枯暴露對多巴胺能神經系統的損傷機制對於明確百草枯的神經毒性具有重要意義。本課題擬探討百草枯對多巴胺在中腦黒質紋狀體內合成、儲存、轉運、代謝等一系列功能的毒作用影響以及孕期百草枯暴露對子代多巴胺能神經系統的影響，探討可能的內源性毒作用機制及其發育神經毒性，進一步補充和完善百草枯的黒質多巴胺能神經毒作用機制，為農藥的使用和管理和相關政策的制定提供科學依據。
結題摘要
百草枯作為一種在世界範圍內廣泛使用的除草劑，近年來，引發了人們對其慢性毒作用尤其是神經毒性作用方面的關注。目前，已有研究發現其神經毒性作用多發生在中腦黑質紋狀體的多巴胺系統，所以深入了解百草枯暴露對多巴胺能神經系統的損傷機制對於明確百草枯的神經毒性具有重要意義。本研究通過離題細胞模型及整體動物實驗，探討百草枯對多巴胺在中腦黒質紋狀體內合成、儲存、轉運、代謝等一系列功能的毒作用影響以及發育期百草枯暴露對成年期多巴胺能神經系統的影響，探索可能的內源性毒作用機制及其發育神經毒性，進一步補充和完善百草枯的黒質多巴胺能神經毒作用機制。通過28天經口重複灌胃染毒C57BL/6J小鼠所建立的PQ體內損傷模型，發現在百草枯低劑量時小鼠雖無明顯全身性症狀體徵時，但表現出自主活動增強和明顯焦慮情緒以及空間學習記憶能力的異常。小鼠中腦多巴胺能神經元出現凋亡、變性、甚至壞死，符合神經系統病變特徵。PQ可能通過影響DA系統的合成、儲存、轉運、降解等環節破壞DA穩態，降低體內中腦內多巴胺的水平，引起神經行為異常，證明多巴胺系統穩態的失衡是參與PQ致多巴胺系統損傷的重要機制。與成年小鼠相比，發育期小鼠暴露於百草枯會會產生類似於“沉默毒性”的早期效應。在中腦黑質細胞數量和基因表達水平發生了顯著變化的情況下，卻沒有出現全身毒性及相應的神經行為功能的變化，這為PQ的“沉默毒性”效應的驗證提供了線索和參考。PC12細胞體外研究發現，百草枯對PC12細胞具有明顯損傷作用，可使細胞增殖活力下降，凋亡比例增加。PQ可能通過影響PC12細胞內DA系統的合成、儲存、轉運、降解等環節破壞DA穩態，使得細胞內DA大量堆積，產生自氧化作用，釋放大量ROS，激活ERK1/2相關的MAPKs信號通路，從而啟動PC12細胞的凋亡程式。另外，採用人胚胎神經幹細胞離體模型進行更加深入分子水平的機制研究。PQ可介導ROS的產生，導致氧化損傷，後者激活p53通路調控細胞周期和細胞凋亡，最終抑制細胞活力和增殖。PQ致氧化應激還可激活抗氧化通路。在抑制細胞增殖的濃度以下已經能夠影響ReNcell CX細胞的分化結局和分化後細胞的功能成熟，在更低濃度時已經影響了ReNcell CX細胞分化過程中，尤其是分化早期信號通路關鍵分子的表達。綜上所述，以上實驗結果驗證了我們對於DA穩態失衡在PQ所致多巴胺系統損傷機制中的作用，說明PQ是誘發PD的
