一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝

《一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝》是山東羅欣藥業集團股份有限公司於2015年7月9日申請的專利，該專利的公布號為CN105017285B，申請號為2015103982764，授權公布日為2017年8月15日，發明人是何雅官、馬紅娟、徐淑周。

《一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝》涉及一種新型頭孢類抗感染藥物的合成工藝，採用以3,5‑二氯‑4‑吡啶酮‑1‑乙酸和2‑巰基‑5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑為原料合成的硫酯化合物（式Ⅲ）直接與7‑ACA一步反應成功製備了頭孢西酮鈉。該發明的合成方法不僅簡化了操作步驟，使生產條件更溫和、減少副產物發生、生產工藝更簡單，而且在產品收率和純度上都有很大提高，降低了成本，對環境污染小，具有更好的環保性，使工藝符合產業化的要求。

2018年12月20日，《一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝》獲得第二十屆中國專利優秀獎。

基本介紹

• 中文名：一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝
• 公告號：CN105017285B
• 授權日：2017年8月15日
• 申請號：2015103982764
• 申請日：2015年7月9日
• 地址：山東省臨沂市羅莊區羅七路18號
• 發明人：何雅官、馬紅娟、徐淑周
• Int.Cl.：C07D501/36(2006.01)I; C07D501/06(2006.01)I; C07D501/04(2006.01)I; C07D501/12(2006.01)I
• 類別：發明專利
• 同一申請已公的文獻號：CN105017285A
• 申請公布日 ：2015年11月4日
• 專利權人 ：山東羅欣藥業集團股份有限公司

專利背景

頭孢西酮鈉（Cefazedone）屬於第一代注射頭孢類抗生素，對各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌包括金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸道球菌的療效均優於同類藥物—頭孢唑啉和頭孢噻吩，耐藥性亦明顯優於後者，是經典的廣譜抗生素，抗菌譜廣，臨床套用廣泛。在國外7個國家、35個醫院參加的總計732例患者的臨床研究試驗結果表明，頭孢西酮對於革蘭式陽性菌和陰性菌引起的泌尿系統感染、呼吸道感染、外科-皮膚感染、婦科感染、膽道-腹部感染、各種複雜感染以及在新生兒的預防和治療作用的有效率均在90％以上。

頭孢西酮鈉的化學名稱為（6R，7R）-7-（2-（3，5-二氯-4-氧代-1（4H）-吡啶基）乙醯氨基）-3-（（（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫）甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環

辛-2-烯-2-甲酸鈉，其分子式為：C18H14Cl2N5NaO5S3；其結構式為：

合成頭孢西酮鈉的製備方法有多種途徑，在美國專利US5945414中公開了頭孢西酮的合成方法，先由戊二醯基7-ACA為原料與硫醇在水溶液中在溫度90攝氏度條件下反應2-10小時，生成的化合物經過去醯化得到目標產物。該工藝原料戊二醯基7-ACA不易購得，需要脫保護基，步驟繁瑣，反應溫度高，副產物較多，產品收率和純度差，不適合工業化生產。

專利DE2345402報導了頭孢西酮合成工藝為：7-氨基頭孢烷酸叔丁酯（1）和（2）3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸通過二環己基碳二亞胺（DCC）在二氯甲烷中得到7-頭孢烷酸叔丁酯（3），用三氟乙酸水解得到相應的游離酸（4），最後與5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇（V）通過NaHCO3在熱的水和丙酮混合液縮合反應而得；其合成工藝路線為：

上述頭孢西酮的合成路線的步驟較長，使用價格昂貴、毒性大的三氟乙酸、DCC等試劑，反應過程複雜，最終產品的收率低，使得整個合成過程的成本較高。

常用的以7-ACA為起始原料進行頭孢西酮的化學製備方法主要有兩種：

第一種路線為：以3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸為起始原料，與三氯乙醯氯成酸酐後與矽烷化的7-ACA形成7-位取代中間體，再在鹼性條件下與1-甲基噻二唑-5-硫醇縮合得到頭孢西酮，具體合成路線如下：

第二種路線：首先7-ACA與1-甲基噻二唑-5-硫醇發生硫取代反應生成3-位取代中間體，再與3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸親核取代生成頭孢西酮，具體合成路線如下：

上述兩種工藝路線中，路線一的合成主要是從7-ACA的7-位開始的，而路線二是從7-ACA的3-位開始合成的，路線二合成頭孢西酮收率（71.5％）稍高於路線一（60％），但路線二的不足之處是1-甲基噻二唑-5-硫醇與7-ACA反應的副產物一直伴隨到終產物中，而且很難找到合適的純化方法，這樣其合成成本就會相應提高，不適合工業化大規模生產。

截至2015年7月9日技術中，合成頭孢西酮鈉的方法，普遍存在著收率低，產品色級差及工業生產成本高等缺點。工藝的難度造成了製劑價格的昂貴，給用藥者造成了經濟負擔，且合成過程中使用了高污染性的化學試劑，對環境破壞較大。急需對合成工藝進行改進，滿足工業化生產需求。

發明內容

專利目的

《一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝》的目的之一是提供一種生產條件溫和、生產工藝簡單、副反應少、產品收率和純度高的新型頭孢類抗感染藥物頭孢西酮鈉的合成方法。

技術方案

《一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝》是採用以下技術方案來實現的：

一種新型頭孢類抗感染藥物的合成工藝，其特徵在於包括以下步驟：

（1）以3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸（式Ⅰ）和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑（式Ⅱ）為原料合成的硫酯化合物（式Ⅲ）的製備：

將3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸（式Ⅰ）和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑（式Ⅱ）溶於有機溶劑中，加入有機鹼，室溫攪拌反應1小時，再緩慢滴加溶有催化劑的有機溶劑溶液，1-2小時內滴加完畢，控溫20-25攝氏度攪拌反應1-2小時，過濾，濾液降溫冷卻10攝氏度以下，析出結晶，抽濾，乾燥，即得硫酯化合物（式Ⅲ）；

（2）頭孢西酮鈉（式Ⅳ）的製備：

在氮氣的保護下，將7-ACA和碳酸氫鈉加入水和乙醇的混合溶劑中，攪拌使溶解，加入步驟（1）所製得的硫酯化合物（式Ⅲ），控制溫度進行反應，再用碳酸氫鈉調節pH值；活性炭脫色，結晶，過濾，洗滌，乾燥，得產品頭孢西酮鈉（式Ⅳ）；其合成路線如下所示：

優選的，步驟（1）中，所用有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃中的一種或幾種混合。

優選的，步驟（1）中，所述催化劑為氯甲酸異丙酯或者亞磷酸三乙酯；2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑、3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸與催化劑的摩爾比例為1.05～1.10:1.00:1.10-1.20。

優選的，步驟（1）中，所述有機鹼為三乙胺或吡啶的一種或一種以上。更進一步的，當有機鹼為三乙胺或吡啶時，有機鹼與3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的摩爾比例為1.0-1.2：1；當有機鹼為三乙胺與吡啶的混合液，三乙胺、吡啶與3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的摩爾比例為0.4-0.60:0.08-0.1:1。

優選的，步驟（2）中，用碳酸氫鈉調節pH值為6-8，更優選，調節pH值為7。

優選的，步驟（2）中，所述的反應溫度為30-50攝氏度，反應時間為2-4小時。

優選的，步驟（2）中，所述7-ACA和硫酯化合物（式Ⅲ）的摩爾比為1:1.0-1.1。

優選的，步驟（2）中的結晶工藝為：將活性炭加入反應液中，保持濾液溫度為30-40攝氏度攪拌脫色，然後過濾除活性炭；然後控制溫度為10-20攝氏度加入一定量的丙酮至混濁，攪拌2小時，析出結晶，以5-10攝氏度/小時的降溫速率降溫至0-5攝氏度，然後保持攪拌速度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養晶1-3小時；過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，40攝氏度以下真空乾燥，得產品頭孢西酮鈉。

改善效果

（1）《一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝》改進了頭孢西酮鈉的合成工藝，以3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑為原料合成的硫酯化合物（式Ⅲ）直接與7-ACA一步反應成功製備了頭孢西酮鈉。《一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝》的合成方法不僅簡化了操作步驟，使生產條件更溫和、減少副產物發生、生產工藝更簡單，而且在產品收率和純度上都有很大提高，產品純度為99.8％以上，總收率在88％以上，降低了成本，對環境無污染，具有更好的環保性，使工藝符合產業化的要求。

（2）截至2015年7月9日技術中合成硫酯的方法中使用三氟乙酸酐或DCC等價格昂貴毒性大的試劑作為縮合劑，《一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝》對縮合劑和鹼性催化劑進行了改進，採用價格低廉的氯甲酸異丙酯或者亞磷酸三乙酯為縮合劑，通過對反應過程縮合劑滴加速度的控制；採用一定配比的三乙胺和吡啶作為鹼性催化劑，並最佳化了三乙胺和吡啶的配比；還通過對反應物之間反應比例的最佳化，使產品成本大大降低，後處理簡便，單步反應收率達96％以上，純度99％以上；同時副反應大大減少，簡化了中間體或最終產物的提純過程，提高了整個反應過程中產物的收率，並且純度也相應提高。

技術領域

《一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝》涉及藥物合成領域，具體涉及一種新型頭孢類抗感染藥物頭孢西酮鈉的合成工藝。

權利要求

1.一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝，其特徵在於包括以下步驟：（1）式Ⅲ的硫酯化合物的製備：將式Ⅰ的3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸和式Ⅱ的2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑溶於有機溶劑中，加入有機鹼，室溫攪拌反應1小時，再緩慢滴加溶有催化劑的有機溶劑溶液，1-2小時內滴加完畢，控溫20-25攝氏度攪拌反應1-2小時，過濾，濾液降溫冷卻至10攝氏度以下，析出結晶，抽濾，乾燥，即得式Ⅲ的硫酯化合物；（2）式Ⅳ的頭孢西酮鈉的製備：在氮氣的保護下，將7-ACA和碳酸氫鈉加入水和乙醇的混合溶劑中，攪拌使溶解，加入步驟（1）所製得的式Ⅲ的硫酯化合物，控制溫度進行反應，再用碳酸氫鈉調節pH值；活性炭脫色，結晶，過濾，洗滌，乾燥，得式Ⅳ的頭孢西酮鈉產品；其合成路線如下所示：步驟（1）中，所述催化劑為氯甲酸異丙酯或者亞磷酸三乙酯；2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑、3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸與催化劑的摩爾比例為1.05～1.10:1.00:1.10-1.20。

2.根據權利要求1所述的合成工藝，其特徵在於：步驟（1）中，所用有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃中的一種或幾種混合。

3.根據權利要求1所述的合成工藝，其特徵在於：步驟（1）中，所述有機鹼為三乙胺與吡啶的一種或一種以上。

4.根據權利要求1所述的合成工藝，其特徵在於：步驟（1）中，所述有機鹼為三乙胺或吡啶，有機鹼與3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的摩爾比例為1.0-1.2:1；或者有機鹼為三乙胺與吡啶的混合液，三乙胺、吡啶與3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的摩爾比例為0.4-0.60:0.08-0.1:1。

5.根據權利要求1所述的合成工藝，其特徵在於：步驟（2）中，用碳酸氫鈉調節pH值為6-8。

6.根據權利要求1所述的合成工藝，其特徵在於：步驟（2）中，用碳酸氫鈉調節pH值為7。

7.根據權利要求1所述的合成工藝，其特徵在於：步驟（2）中，所述的反應溫度為30-50攝氏度，反應時間為2-4小時。

8.根據權利要求1所述的合成工藝，其特徵在於：步驟（2）中，所述7-ACA和式Ⅲ的硫酯化合物的摩爾比為1：1.0-1.1。

9.根據權利要求1所述的合成工藝，其特徵在於：步驟（2）中的結晶工藝為：將活性炭加入反應液中，保持濾液溫度為30-40攝氏度攪拌脫色0.5-1小時，然後過濾除活性炭；然後控制溫度為10-20攝氏度加入一定量的丙酮至混濁，攪拌2小時，析出結晶，以5-10攝氏度/小時的降溫速率降溫至0-5攝氏度，然後保持攪拌速度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養晶1-3小時；過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，40攝氏度以下真空乾燥，得式Ⅳ的頭孢西酮鈉產品。

實施方式

• 實施例1：

（1）硫酯化合物（式Ⅲ）的製備：

在乾燥的反應瓶中，加入四氫呋喃200毫升，加入3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸22.2克（式Ⅰ，0.1摩爾）和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑14.55克（式Ⅱ，0.11摩爾），攪拌，再加入三乙胺12.2克（0.12摩爾），室溫攪拌反應1小時，再緩慢滴加溶有催化劑亞磷酸三乙酯的四氫呋喃溶液（亞磷酸三乙酯20克溶於50毫升的四氫呋喃，0.12摩爾），1小時內滴完，控溫20-25攝氏度攪拌反應1小時，過濾，濾液降溫冷卻至10攝氏度以下，析出結晶，抽濾，40攝氏度以下真空乾燥，即得硫酯化合物32.7克（式Ⅲ，0.097摩爾），收率為97％，HPLC純度為99.5％。

（2）頭孢西酮鈉（式Ⅳ）的製備：

在氮氣的保護下，將7-ACA24.5克（0.09摩爾）和碳酸氫鈉7.6克（0.09摩爾）加入水和乙醇的混合溶劑（水100毫升和乙醇200毫升）中，攪拌使溶解，加入步驟（1）所製得的硫酯化合物30.3克（式Ⅲ，0.09摩爾），控制溫度40-50攝氏度攪拌反應2小時，再用5％碳酸氫鈉溶液調節pH值至6.5；將活性炭加入反應液中，保持濾液溫度為30-40攝氏度攪拌脫色0.5小時，過濾去除活性炭；然後控制溫度為10-20攝氏度加入300毫升的丙酮至混濁，攪拌2小時，析出結晶，以5-10攝氏度/小時的降溫速率降溫至0-5攝氏度，然後保持攪拌速度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養晶1-3小時；過濾，用少量乙酸乙酯洗滌濾餅，40攝氏度以下真空乾燥，得產品頭孢西酮鈉48.0克（式Ⅳ，0.084摩爾），收率為93.5％，HPLC純度為99.9％。

• 實施例2：

（1）硫酯化合物（式Ⅲ）的製備：

在乾燥的反應瓶中，加入四氫呋喃180毫升，加入3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸22.2克（式Ⅰ，0.1摩爾）和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑14.55克（式Ⅱ，0.11摩爾），攪拌，再加入三乙胺6.1克（0.06摩爾）、吡啶0.8克（0.01摩爾），室溫攪拌反應1小時，再緩慢滴加溶有催化劑氯甲酸異丙酯的四氫呋喃溶液（氯甲酸異丙酯14.7克溶於50毫升的四氫呋喃，0.12摩爾），1小時內滴完，控溫20-25攝氏度攪拌反應1小時，過濾，濾液降溫冷卻至10攝氏度以下，析出結晶，抽濾，40攝氏度以下真空乾燥，即得硫酯化合物32.8克（式Ⅲ，0.0966摩爾），收率為96.6％，HPLC純度為99.2％。

（2）頭孢西酮鈉（式Ⅳ）的製備：

在氮氣的保護下，將7-ACA24.5克（0.09摩爾）和碳酸氫鈉7.6克（0.09摩爾）加入水和乙醇的混合溶劑（水150毫升和乙醇150毫升）中，攪拌使溶解，加入步驟（1）所製得的硫酯化合物30.3克（式Ⅲ，0.09摩爾），控制溫度40-50攝氏度攪拌反應4小時，再用5％碳酸氫鈉溶液調節pH值至6.5；將活性炭加入反應液中，保持濾液溫度為30-40攝氏度攪拌脫色0.5小時，過濾去除活性炭；然後控制溫度為10-20攝氏度加入300毫升的丙酮至混濁，攪拌2小時，析出結晶，以5-10攝氏度/小時的降溫速率降溫至0-5攝氏度，然後保持攪拌速度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養晶1-3小時；過濾，用少量乙酸乙酯洗滌濾餅，40攝氏度以下真空乾燥，得產品頭孢西酮鈉48.0克（式Ⅳ，0.084摩爾），收率為93.5％，HPLC純度為99.8％。

• 實施例3：

（1）硫酯化合物（式Ⅲ）的製備：

在乾燥的反應瓶中，加入二氯甲烷200毫升，加入3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸33.3克（式Ⅰ，0.15摩爾）和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑20.8克（式Ⅱ，0.1575摩爾），攪拌，再加入三乙胺6.1克（0.06摩爾）、吡啶0.95克（0.012摩爾），室溫攪拌反應1小時，再緩慢滴加溶有催化劑亞磷酸三乙酯的二氯甲烷溶液（亞磷酸三乙酯14.7克溶於50毫升的二氯甲烷），1小時內滴完，控溫20-25攝氏度攪拌反應1小時，過濾，濾液降溫冷卻10攝氏度以下，析出結晶，抽濾，40攝氏度以下真空乾燥，即得硫酯化合物49.3克（式Ⅲ，0.1452摩爾），收率為96.8％，HPLC純度為99.0％。

（2）頭孢西酮鈉（式Ⅳ）的製備：

在氮氣的保護下，將7-ACA32.7克（0.12摩爾）和碳酸氫鈉10.5克（0.12摩爾）加入水和乙醇的混合溶劑（水200毫升和乙醇200毫升）中，攪拌使溶解，加入步驟（1）所製得的硫酯化合物44.4克（式Ⅲ，0.132摩爾），控制溫度40-50攝氏度進行反應4小時，再用5％碳酸氫鈉溶液調節pH值至7；將活性炭加入反應液中，保持濾液溫度為30-40攝氏度攪拌脫色0.5小時，過濾去除活性炭；然後控制溫度為10-20攝氏度加入500毫升的丙酮至混濁，攪拌2小時，析出結晶，以5-10攝氏度/小時的降溫速率降溫至0-5攝氏度，然後保持攪拌速度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養晶1-3小時；過濾，用少量乙酸乙酯洗滌濾餅，40攝氏度以下真空乾燥，得產品頭孢西酮鈉64.2克（式Ⅳ，0.11256摩爾），收率為93.8％，HPLC純度為99.8％。

• 實施例4：

（1）硫酯化合物（式Ⅲ）的製備：

在乾燥的反應瓶中，加入丙酮200毫升，加入3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸22.2克（式Ⅰ，0.1摩爾）和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑14.3克（式Ⅱ，0.108摩爾），攪拌，再加入三乙胺5.0克（0.05摩爾）、吡啶0.8克（0.01摩爾），室溫攪拌反應1小時，再緩慢滴加溶有催化劑亞磷酸三乙酯的丙酮溶液（亞磷酸三乙酯18.3克溶於60毫升的丙酮，0.11摩爾），1小時內滴完，控溫20-25攝氏度攪拌反應1小時，過濾，濾液降溫冷卻10攝氏度以下，析出結晶，抽濾，40攝氏度以下真空乾燥，即得硫酯化合物33.0克（式Ⅲ，0.0936摩爾），收率為97.0％，HPLC純度為98.9％。

（2）頭孢西酮鈉（式Ⅳ）的製備：

在氮氣的保護下，將7-ACA24.5克（0.09摩爾）和碳酸氫鈉7.6克（0.09摩爾）加入水和乙醇的混合溶劑（水150毫升和乙醇150毫升）中，攪拌使溶解，加入步驟（1）所製得的硫酯化合物33.3克（式Ⅲ，0.099摩爾），控制溫度40-50攝氏度進行反應2小時，再用5％碳酸氫鈉溶液調節pH值至6.0；將活性炭加入反應液中，保持濾液溫度為30-40攝氏度攪拌脫色0.5小時，過濾去除活性炭；然後控制溫度為10-20攝氏度加入320毫升的丙酮至混濁，攪拌2小時，析出結晶，以5-10攝氏度/小時的降溫速率降溫至0-5攝氏度，然後保持攪拌速度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養晶1-3小時；過濾，用少量乙酸乙酯洗滌濾餅，40攝氏度以下真空乾燥，得產品頭孢西酮鈉47.9克（式Ⅳ，0.08397摩爾），收率為93.3％，HPLC純度為99.9％。

榮譽表彰

2018年12月20日，《一種頭孢類抗感染藥物的合成工藝》獲得第二十屆中國專利優秀獎。